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Título
Resumen de tesis. Desarrollo de nuevas moléculas vectorizadas con ácidos biliares mediante cicloadición 1,3-dipolar para la evaluación de la función hepatobiliar y el tratamiento de cáncer hepático
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Desarrollo de nuevas moléculas vectorizadas con ácidos biliares mediante cicloadición 1,3-dipolar para la evaluación de la función hepatobiliar y el tratamiento de cáncer hepático
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Resumen de tesis
Thesis Abstracts
Hígado
Cáncer
Farmacología
Clasificación UNESCO
3201.01 Oncología
2302.22 Farmacología Molecular
3209 Farmacología
Fecha de publicación
2021
Resumen
[ES] Una de las estrategias utilizadas en el diseño de fármacos consiste en vectorizar un
compuesto de conocida actividad farmacológica o de diagnóstico mediante conjugación
con otra molécula que le facilite su acceso de la forma más selectiva posible al tejido-diana.
De esta manera, en el caso de la terapia antitumoral se pretende aumentar la llegada del
fármaco al interior de las células cancerosas, limitando al máximo su acumulación en
tejidos sanos y con ello reduciendo sus efectos secundarios. Se plantan dos objetivos:
Objetivo 1: Obtención y evaluación in vitro de una familia de compuestos
denominados BATKIs (Bile Acid-Tyrosine Kinase Inhibitor) con propiedades
organotrópicas y antitumorales.
Objetivo 2: Obtención y evaluación in vitro e in vivo de moléculas con vectorización
hepatobiliar mediante ABs y portadores de un grupo con característica de fluorescencia en
el infrarrojo cercano que denominaremos NIRBAD (Near Infrared Radiation Bile Acid
Derivative)
Con ello, Se ha sintetizado, purificado y caracterizado químicamente una nueva familia de
derivados de ácidos biliares (AB) unidos a moléculas farmacológicamente activas que se
utilizan actualmente en el tratamiento del cáncer de hígado (sorafenib y erlotinib) debido a
que su actividad como inhibidores de receptores con actividad tirosina quinasa (TKI). Esta
nueva familia denominada BATKI se ha diseñado a partir de una estrategia de conjugación
entre las moléculas de interés que conlleva la formación de triazoles como fragmento de
conexión entre ellas. Los BATKIs han demostrado actividad antiproliferativa de forma dosis-dependiente
en modelos vectorizados con transportadores enterohepáticos y de hepatocarcinoma
(HCC) y colangiocarcinoma humano (CCA), reduciendo la viabilidad celular con una
potencia similar al fármaco del que derivan. En experimentos de 72 horas, su posible
capacidad de vectorización se vio enmascarada por otros procesos de captación
inespecífica. Sin embargo, en ensayos de citotoxicidad en periodos de exposición de 6
horas los BATKIs mostraron una actividad antitumoral superior en las líneas de HCC que
sobreexpresaban transportadores de ABs, lo que revela su capacidad de vectorización.
Los estudios de captación realizados utilizando la citometría de flujo para identificar
los posibles transportadores de ABs que podrían ser la vía de entrada de los compuestos
sintetizados, mostraron que moléculas derivadas de ABs funcionalizadas con un fluoróforo
en la cadena lateral y, por tanto, con una estructura similar a los BATKIs como es la
colilglicilamidofluoresceína (CgamF), pueden ser sustratos de OATP1B3.
Los resultados obtenidos en estudios de docking fueron concordantes con los
obtenidos en ensayos biológicos, ya que las energías de unión en el complejo enzima-
sustrato entre diferentes TKRs y los compuestos BATKI o su subproducto de hidrólisis son
muy similares a las encontradas por cristalografía de RX del TKI del que derivan.
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