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Título
Characterization of novel genes and variants involved in Congenital Platelet Disorders: from the genomic data to the functional studies
Otros títulos
Caracterización de nuevos genes y variantes implicados en Trastornos Plaquetarios Congénitos: de los datos genómicos a los estudios funcionales
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Sangre Plaquetas, Trastornos de
Anomalías congénitas
Clasificación UNESCO
6310.03 Enfermedad
Fecha de publicación
2022
Resumen
[ES] El objetivo general de este estudio es: caracterizar el fenotipo clínico y plaquetario asociado a las alteraciones
moleculares encontradas por secuenciación de alto rendimiento en genes
implicados en los Trastornos Plaquetarios Congénitos, y demostrar el
mecanismo relacionado con la patogenicidad utilizando cultivos de
megacariocitos in vitro y ex vivo, y modelos de enfermedad in vivo generados por la tecnología CRISPR/Cas9.
Como objetivos específicos planteados, se encuentran:
• Caracterización funcional de la variante RUNX1 p.Leu56Ser, encontrada
previamente por un panel de genes de diseño propio, utilizando una
aproximación in vivo.
o Generar un modelo murino knock-in portador de la variante RUNX1
p.Leu43Ser (que imita a la variante en línea germinal humana
p.Leu56Ser) mediante CRISPR/Cas9, para establecer su implicación en
el trastorno plaquetario.
o Conocer las vías de señalización y los determinantes biológicos que
subyacen a la progresión leucémica asociada a las variantes de
RUNX1.
• Aplicación de la secuenciación del exoma completo para la identificación de
nuevos genes implicados en los Trastornos Plaquetarios Congénitos, y
evaluación de los mecanismos fisiopatológicos que originan la enfermedad
mediante modelos funcionales in vivo y ex vivo.
o Analizar el fenotipo clínico y de laboratorio de la tercera familia en el
mundo con trombocitopenia asociada a variantes en TPM4, y
caracterizar en profundidad su papel en la remodelación del
citoesqueleto plaquetario.
o Evaluar el fenotipo clínico y plaquetario de tres pacientes de dos familias
no relacionadas con macrotrombocitopenia sindrómica asociada a
variantes en heterocigosis compuesta en GALE.
o Investigar el efecto funcional de las variantes genéticas identificadas en
GALE durante la megacariopoyesis y la trombopoyesis, y su papel en la glicosilación de los megacariocitos y las plaquetas utilizando un modelo
de sobreexpresión in vitro y un cultivo ex vivo de megacariocitos de
pacientes.
Descripción
Tesis por compendio de publicaciones
URI
Colecciones