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Título
Resumen de tesis. NOX2 y su efecto sobre el metabolismo, nuevas dianas para el pronóstico y tratamientos de la leucemia mieloide aguda
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NOX2 y su efecto sobre el metabolismo, nuevas dianas para el pronóstico y tratamientos de la leucemia mieloide aguda
NOX2 and its effect on metabolism, new targets for prognosis and treatment of acute myeloid leukemia
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Tratamiento
Leucemia mieloide aguda
Metabolismo
Clasificación UNESCO
3209 Farmacología
2415 Biología Molecular
2302 Bioquímica
6310.03 Enfermedad
Fecha de publicación
2023
Resumen
[ES] La leucemia mieloide aguda (LMA) es la leucemia más diagnosticada en adultos. Su
abordaje clínico es complejo debido, principalmente, a su gran heterogeneidad. Esto ha
ocasionado que durante más de 50 años apenas se hayan introducido mejoras en su
diagnóstico y tratamiento. Sin embargo, la revolución de las ciencias ómicas ha
provocado que en los últimos 4 años el protocolo médico de diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de la enfermedad se haya visto notablemente modificado. La reciente
inclusión de varias mutaciones en la determinación pronóstica y la aprobación de hasta
nueve nuevos agentes terapéuticos denota que la gestión clínica de la LMA está
cambiando y que este tema es de actualidad. Pese a ello, la supervivencia a 5 años de la
enfermedad sigue siendo inferior al 30%. Dos mecanismos moleculares, el metabolismo
y la señalización redox, han demostrado estar involucrados en la hematopoyesis normal
y en su versión tumorigénica, la leucemogénesis. Además, estos dos procesos se
encuentran interconectados. Las especies reactivas del oxígeno (ROS), principales
ejecutoras de la señalización redox, regulan el metabolismo; y este es el mayor productor
de ROS. Con todo, los mecanismos que gobiernan esta relación redox-metabolismo
requieren una investigación más profunda. En este sentido, destacan las NADPH oxidasas
(NOX) por ser el único sistema celular cuya funcionalidad principal es la producción de
ROS y, por tanto, tentativamente ser las enzimas clave para regular la señalización redox.
En esta tesis estudiamos el papel de NOX2 en la LMA. NOX2 es el miembro de la familia
de las NOX mayoritariamente expresado en células mieloides. Hemos descubierto que
NOX2 tiene un papel importante regulando el metabolismo de la glucosa de células
leucémicas, de modo que el descenso de los niveles de NOX2 provoca un metabolismo
mitocondrial deficiente (ciclo de los ácidos tricarboxílicos y fosforilación oxidativa
disminuidos), que puede ser compensado por un incremento glucolítico en células
metabólicamente flexibles. Además, hemos visto que NOX2 también tiene un rol
importante en la regulación del sistema glutation, donde bajos niveles de NOX2 se ven
acompañados de un descenso en los niveles de glutation y una capacidad antioxidante
comprometida. Así pues, NOX2 resulta fundamental para mantener un metabolismo
mitocondrial activo y permitir la reposición de los depósitos de glutation en células de
LMA. Conocer estas interacciones moleculares, nos permite proponer un tratamiento de
inhibición de las NOX (iNOX) en combinación con inhibidores del metabolismo de la
glucosa como estrategia terapéutica frente a la LMA. Esta combinación ha resultado eficaz en líneas celulares y células procedentes de pacientes con distinto fondo genético molecular. De entre las alternativas testadas, la inhibición de NOX junto con el
tratamiento con oxamato (Ox) ha resultado la opción más atractiva por su alta efectividad
y su moderada toxicidad en células sanas de médula ósea. La efectividad de iNOX+Ox
es mayor cuanto más alta es la expresión de NOX2. Por ello, iNOX+Ox se muestra una
alternativa interesante para pacientes con altos niveles de NOX2 como aquellos con
fenotipo diferenciado, grupos FAB (clasificación French-American-British) M4 o M5, y
quimiorresistentes. La adición de citarabina (Ara-C) a la combinación iNOX+Ox
aumenta la potencia de la combinación induciendo más fuertemente la muerte celular.
Según nuestros datos, la efectividad de la combinación parece deberse a la modulación
que ejerce sobre el metabolismo energético y a una potente supresión de la capacidad
antioxidante de la célula. Por último, en esta tesis presentamos un panel de 29 genes
correlacionados (29G) con implicación en el metabolismo, entre los que se encuentra
NOX2. Este panel tiene capacidad de clasificar a nivel pronóstico a los pacientes de LMA.
Un paso más allá, la expresión de estos 29 genes nos ha permitido computar un índice
que podría predecir la supervivencia de los pacientes en base a 29G. 29G también
discrimina 4 grupos con distinta supervivencia dentro del grupo de pacientes con
pronóstico intermedio. 29G podría mejorar la clasificación de un grupo tan heterogéneo
como es el de pronóstico intermedio, que actualmente concentra a todos aquellos casos
con alteraciones que no han sido catalogadas como favorables o adversas. Todos estos
resultados coinciden en NOX2 y su influencia sobre el metabolismo como piezas
angulares de la LMA.
[EN] AML is the most commonly diagnosed leukemia in adults. Its clinical management
is complex, mainly due to its great heterogeneity. Consequently, for more than 50 years
there has been little improvement in its diagnosis and treatment. However, in the last 4
years the medical protocol for diagnosis, prognosis and treatment of the disease has been
significantly modified owing to the revolution in the omics sciences. The recent inclusion
of several mutations in the prognostic determination and the approval of nine new
therapeutic agents indicate that the clinical management of AML is changing and that
AML is a hot topic. Notwithstanding, the 5-year survival of the disease is still less than
30%. Two molecular mechanisms, metabolism and redox signaling, have been shown to
be involved in normal hematopoiesis and its tumorigenic version, leukemogenesis.
Moreover, these two processes are interconnected. Reactive oxygen species (ROS), the
main executors of redox signaling, are involved in metabolic regulation and metabolism
is the major producer of ROS. However, the mechanisms governing this redox metabolism relationship require further investigation. In this sense, NOX stand out as the
only cellular system whose main functionality is the production of ROS and, therefore,
tentatively as the key enzymes to regulate redox signaling and, further, its influence on
metabolism. In this thesis we study the role of NOX2 in AML. NOX2 is the NOX family
member mostly expressed in myeloid cells. We have found that NOX2 plays an important
role in regulating glucose metabolism of leukemic cells. Decreased NOX2 levels lead to
impaired mitochondrial metabolism (decreased tricarboxylic acid cycle and oxidative
phosphorylation), which can be compensated by a glycolytic increase in metabolically
flexible cells. In addition, we have shown that NOX2 also plays an important role in the
regulation of the glutathione system, where low NOX2 levels are accompanied by
decreased glutathione levels and compromised antioxidant capacity. Thus, NOX2 is
critical for maintaining active mitochondrial metabolism and allowing replenishment of
glutathione stores in AML cells. Knowledge of these molecular interactions allows us to
propose a NOX inhibition (iNOX) treatment in combination with glucose metabolism
inhibition as a therapeutic strategy against AML. This combination has been effective in
cell lines and patients’ bone marrow mononuclear cells with different molecular-genetic
backgrounds. Among the alternatives tested, NOX inhibition together with oxamate (Ox)
treatment has proved to be the most attractive option due to its high effectiveness against
tumoral cells and moderate toxicity in healthy bone marrow cells. iNOX+Ox shows greater effectiveness the higher the NOX2 expression. Thus, iNOX+Ox is an interesting
alternative for FAB group patients with a differentiated phenotype, M4 or M5, and
chemoresistant patients who have demonstrated high NOX2 expression. The addition of
cytarabine (Ara-C) to the iNOX+Ox combination increases the potency of the
combination by more strongly inducing cell death. Furthermore, according to our data,
the effectiveness of the combination seems to be due to the modulation on energy
metabolism and a potent suppression of antioxidant capacity exerted on cells. Finally, in
this thesis we present a panel of 29 correlated genes (29G), including NOX2 and involved
in metabolism, with the ability to prognostically classify AML patients. One step further,
the expression of these 29 genes has allowed us to compute an index that could predict
patient survival based on 29G. 29G also discriminates 4 groups with different survival
rates within the group of patients with intermediate prognosis. 29G could improve the
classification of such a heterogeneous group as the intermediate prognosis group, which
currently concentrates all those cases with alterations that have not been classified as
favorable or adverse. All these results coincide in NOX2 and its influence on metabolism
as cornerstones of AML.
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