http://hdl.handle.net/10366/161242 2026-05-07T10:26:20Z http://hdl.handle.net/10366/171280 [ES]La presente tesis doctoral aborda de forma integral la encefalopatía de Wernicke (EW) mediante la combinación de una revisión sistemática y dos estudios observacionales retrospectivos basados en datos poblacionales del Sistema Nacional de Salud. El objetivo es caracterizar su epidemiología, perfil clínico y factores pronósticos, con especial atención a las diferencias entre los casos asociados y no asociados al consumo excesivo de alcohol. Aunque los trabajos que conforman la tesis constituyen unidades metodológicas independientes, todos ellos comparten un marco conceptual común y responden a objetivos complementarios. Por este motivo, la memoria se ha estructurado siguiendo un esquema integrador, con una introducción general que contextualiza el problema clínico y científico, un apartado metodológico que describe de forma diferenciada los diseños y las fuentes de datos de cada estudio, una presentación de resultados organizada por trabajos y una discusión conjunta que permite interpretar los hallazgos de manera global. El primer artículo publicado (Anexo I) corresponde a una revisión sistemática y metaanálisis destinada a sintetizar la evidencia disponible sobre la epidemiología, las manifestaciones clínicas y los hallazgos radiológicos de la EW, comparando los casos relacionados y no relacionados con el consumo excesivo de alcohol. Los siguientes artículos (Anexo II y Anexo III) son estudios observacionales retrospectivos basados en el Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD), que analizan, desde una perspectiva poblacional, la carga asistencial, las características clínicas y los desenlaces hospitalarios de esta entidad en España. El segundo de estos estudios amplía y profundiza el análisis del primero, incorporando un periodo temporal más extenso y un enfoque específico sobre la mortalidad y el papel del consumo de alcohol, por lo que ambos se presentan de forma secuencial y complementaria. Esta estructura responde a la naturaleza del proyecto de investigación y permite evitar redundancias metodológicas, al tiempo que facilita una interpretación coherente de los resultados. Algunos de los estudios que conforman esta tesis han sido concebidos con formato de artículo científico y se encuentran publicados o en proceso de publicación; no obstante, la memoria se presenta de forma integrada, con el objetivo de sintetizar y contextualizar de manera conjunta los resultados obtenidos. El doctorando ha participado de manera directa y principal en el diseño de los estudios, la solicitud y gestión de las bases de datos, el análisis estadístico, la interpretación de los resultados y la redacción de los manuscritos que conforman la presente tesis doctoral, bajo la supervisión de los directores de la misma. 2026-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/171202 [ES] Este trabajo se basa en la filosofía “cuidar a quienes cuidan”. Los profesionales sanitarios están expuestos a múltiples riesgos laborales y son más vulnerables cuando padecen enfermedades. En el marco teórico se revisa la normativa española desde comienzos del siglo XX, que ha evolucionado de la reparación del daño a la protección, la prevención de riesgos laborales y la igualdad en el empleo para las personas con enfermedades o discapacidad. Preservar la capacidad laboral y la aptitud médico laboral requiere ajustes razonables y adaptaciones del puesto, relevantes en el ámbito sanitario por su impacto en la seguridad del paciente y en la calidad asistencial. El objetivo general fue analizar el estado de salud, el procedimiento de valoración del puesto de trabajo por causa de salud (VPTCS) y la capacidad laboral de los trabajadores del ámbito sanitario especialmente sensibles por enfermedad crónica. Se realizó un estudio observacional, descriptivo y transversal, con componente analítico, sobre 94 trabajadores de Sacyl con expedientes de VPTCS tramitados entre 2013 y 2024 en el área de salud de Salamanca. El perfil de los participantes se caracterizó por predominio femenino (94,7 %), edad media elevada (54,3 años), larga trayectoria profesional y mayor representación de enfermeras, médicos y TCAE. Se identificó una elevada presencia de sedentarismo, sobrepeso y mala calidad del sueño. Las patologías médicas (67,1 %) y enfermedades osteomusculares (67,1 %) fueron las principales determinantes de la especial sensibilidad, con dolor de espalda y discopatías como diagnósticos más frecuentes, siendo menor la prevalencia de los trastornos de salud mental (27,7 %). Los riesgos más relevantes fueron los ergonómicos (72,3 %) y psicosociales (52,1 %), especialmente las posturas forzadas, la manipulación de cargas y la nocturnidad. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) evidenció un deterioro predominante del componente físico, con el mental relativamente preservado. La capacidad laboral media fue moderada (WAI 34,38), con un 60,7 % de la muestra en categorías deficiente o moderada. Se observó una correlación positiva significativa y moderada entre CVRS y WAI, más intensa en su componente físico. Las exigencias psicofísicas (EP) de los puestos se estimaron mayoritariamente como moderadas, y la percepción subjetiva de su disminución no mostró asociación significativa con la capacidad laboral. La mayoría de los TES recibió alguna medida (87,2 %), con predominio de reubicaciones y adaptaciones temporales. El grado de implementación alcanzó el 92 %, aunque el predominio de reubicaciones sugiere dificultades para introducir adaptaciones específicas. Ni las medidas aplicadas ni los plazos del procedimiento mostraron asociación significativa con el WAI. La satisfacción con el proceso sí se asoció positivamente con la capacidad laboral percibida, subrayando la importancia de la experiencia del trabajador. Se identificaron deficiencias en la trazabilidad del procedimiento, variabilidad en los tiempos de gestión y ausencia de valoraciones técnicas detalladas de las EP y de las capacidades residuales. Los análisis multivariantes mostraron que el sueño inadecuado y la exposición a riesgos ergonómicos fueron los principales predictores de menor capacidad laboral, seguidos por patologías musculoesqueléticas y trastornos de salud mental. Se propone priorizar intervenciones de promoción de la salud, especialmente sueño saludable, ejercicio físico y programas de escuela de espalda, junto con medidas de ergonomía y apoyo psicosocial, fortaleciendo también el seguimiento de la salud musculoesquelética y mental. Es necesario optimizar el procedimiento vigente reforzando la participación técnica, incorporando la evaluación objetiva de las EP, mejorando la precisión de los informes y la coordinación entre el servicio de prevención y las direcciones, creando comisiones multidisciplinares y utilizando herramientas de trazabilidad digital. 2026-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/170445 [ES] El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado representa un desafío clínico de primer orden, caracterizado por una elevada mortalidad y una marcada heterogeneidad biológica y pronóstica. La incorporación de la inmunoterapia ha modificado de forma sustancial el abordaje terapéutico de esta enfermedad; sin embargo, persisten importantes limitaciones relacionadas con la identificación de biomarcadores pronósticos robustos, la secuenciación óptima de tratamientos y el manejo adecuado de los pacientes en fases avanzadas. En este contexto, este trabajo contribuye al análisis de estrategias terapéuticas y pronósticas en práctica clínica real, integrando el impacto de la inmunoterapia, biomarcadores clínicos y moleculares y los cuidados paliativos en pacientes con CPNM avanzado o metastásico. En un primer estudio, se evalúa el impacto pronóstico de la expresión negativa del factor de transcripción tiroideo 1 (TTF-1) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastásico tratados con quimioinmunoterapia. Mediante un análisis retrospectivo de cohortes, se demuestra que la negatividad de TTF-1 se asocia de forma significativa con una menor supervivencia global y supervivencia libre de progresión, especialmente en pacientes con baja expresión de PD-L1. Este impacto se mantiene tras el ajuste por variables clínicas y moleculares relevantes, lo que refuerza el valor de TTF-1 como biomarcador pronóstico independiente en la era de la inmunoterapia y su potencial utilidad en la estratificación de pacientes y en la toma de decisiones terapéuticas. El segundo trabajo analiza la eficacia de las terapias basadas en platino en segunda línea tras progresión a inmunoterapia en pacientes con CPNM avanzado y alta expresión de PD-L1. Los resultados muestran que los esquemas con platino conservan una actividad clínica relevante en este contexto, con tasas de respuesta y supervivencia comparables a las descritas en cohortes históricas. Estos hallazgos respaldan el uso de quimioterapia basada en platino como una opción terapéutica válida tras inmunoterapia, subrayando la importancia de una adecuada secuenciación de tratamientos en función de las características clínicas y biológicas del paciente. Finalmente, el tercer estudio examina el impacto de la evaluación por equipos de cuidados paliativos en el manejo de pacientes con CPNM avanzado al final de la vida. Se observa que la valoración por cuidados paliativos se asocia de forma significativa con una menor administración de tratamientos activos en las últimas tres semanas de vida y con una mayor supervivencia tras el último ciclo de tratamiento. Estos resultados ponen de manifiesto la relevancia de la integración precoz de los cuidados paliativos como parte del abordaje multidisciplinar, contribuyendo a una atención más adecuada, centrada en el paciente y basada en la calidad asistencial. En conjunto, los resultados de esta investigación aportan evidencia sólida desde la práctica clínica real sobre el valor pronóstico de determinados biomarcadores, la eficacia de estrategias terapéuticas secuenciales y el impacto positivo de los cuidados paliativos en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado, ofreciendo herramientas relevantes para optimizar el manejo clínico y mejorar la toma de decisiones en este grupo de pacientes. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/169849 [ES] Se incluyeron ambispectivamente 323 sujetos a los que se le realizó un TC espectral, 154 pacientes con daño miocárdico agudo distribuidos en 4 subgrupos etiológicos (66 pacientes con miocarditis aguda, 33 con MINOCA, 37 con miocardiopatía de estrés y 18 con daño miocárdico agudo de etiología no aclarada) y 169 controles sin evidencia de cardiopatía estructural ni enfermedad coronaria. A todos los casos se les programó la realización de una RMc en un plazo inferior a 7 días desde el ingreso. Tras la segmentación del miocardio en las reconstrucciones espectrales (imágenes monoenergéticas a 40 keV), fue posible calcular de forma cuantitativa la densidad de yodo global y segmentaria del miocardio en las adquisiciones de primer paso y de RTI, así como el volumen extracelular por TC (VECTCi) y la atenuación del tejido adiposo pericoronario (PCAT). Posteriormente, se evaluó la correlación de dichas métricas con la caracterización tisular obtenida con la RMc y con los biomarcadores sanguíneos de daño miocárdico. Asimismo, se exploraron modelos basados en aprendizaje automático para predecir la densidad de yodo esperable en función de variables de clínicas y técnicas en los sujetos control, así como para la clasificación diagnóstica de la etiología del daño miocárdico agudo en función de las variables obtenidas mediante el estudio de TC espectral. Finalmente, se evaluó el valor pronóstico de los parámetros de imagen espectral en la predicción de eventos clínicos adversos en el seguimiento. A partir de la cohorte control, se establecieron valores normales de densidad de yodo en el miocardio para las fases de perfusión de primer paso y de realce tardío, así como del VECTCi y de la atenuación del PCAT, considerando variabilidad segmentaria, diferencias por sexo, dosis de contraste, tipo de adquisición y características antropométricas. Se observaron valores de densidad de yodo en el miocardio significativamente superiores en mujeres (2,08 ± 0,32 vs. 1,63 ± 0,23 mg/mL, p < 0,001) así como una distribución fisiológica no homogénea de la densidad de yodo del miocardio, con valores más elevados en los segmentos medioapicales y en aquellos irrigados por la arteria descendente anterior. El valor promedio del VECTCi global fue de 32,3 ± 1,4 %, sin que se evidenciaran diferencias significativas por sexo o parámetros técnicos. Igualmente, el valor global promedio de PCAT fue de −84,3 ± 6,9 UH, siendo consistente entre territorios coronarios. Mediante un modelo de aprendizaje automático (regresión Ridge), se identificaron los predictores independientes de la densidad de yodo del miocardio en la adquisición de primer paso y se construyó un algoritmo capaz de estimar valores de referencia individualizados, ajustados a las características clínicas y técnicas de cada paciente (R² de 0,475; intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 0,329 a 0,620). Para facilitar la transferibilidad de estos hallazgos a la práctica clínica, esta calculadora está disponible online en https://cardiologia-investigacion-salamanca.es/calculator/iodine-perfusion), y el código asociado se ofrecen en acceso abierto. En la cohorte de casos, la evaluación mediante TC espectral permitió identificar patrones fenotípicos distintivos de los diferentes subgrupos etiológicos del daño miocárdico agudo. Los pacientes con miocarditis aguda se caracterizaron por la presencia de RTI con un patrón de distribución subepicárdico a transmural y no coronario, identificándose una disminución focal en la densidad de yodo del miocardio en reposo como dato de hipoperfusión relativa, y un incremento concomitante del VECTCi en los segmentos afectados. Por su parte, los pacientes con MINOCA mostraron defectos segmentarios de perfusión en reposo, RTI con patrón subendocárdico a transmural siguiendo territorios coronarios específicos, y un aumento significativo del VECTCi en dichos segmentos. En el caso de los pacientes con miocardiopatía de estrés, se identificó un patrón de hipoperfusión relativa apical (gradiente negativo ápico-basal en la densidad de yodo de primer paso), acompañado de un aumento significativo del VECTCi con gradiente inverso, detectándose con frecuencia la presencia de RTI con distribución medioapical. Finalmente, en los pacientes con daño miocárdico agudo de etiología no aclarada no se identificó ningún dato definitorio que permitiera su clasificación específica. Como hallazgo común a todos los subtipos de daño miocárdico agudo, y en comparación a los controles, se detectó un aumento global en el volumen del miocardio del ventrículo izquierdo y en los valores de atenuación global y por vaso coronario del PCAT, sugiriendo esto último cierto componente de inflamación pericoronaria en este contexto. Asimismo, los parámetros de la TC espectral mostraron una correlación significativa con las secuencias de caracterización tisular por RMc indicativas de edema y con los biomarcadores sanguíneos de daño miocárdico. En concreto, la densidad de yodo global del miocardio en la adquisición de primer paso presentó una correlación moderada con los valores de T1 mapping nativo global (r = 0,446; p < 0,001) mientras que la densidad de yodo en la adquisición de realce tardío se correlacionó tanto con el T1 mapping nativo global (r = 0,503; p < 0,001) como con el T2 mapping global (r = 0,278; p = 0,004). Por su parte, el VECTCi global mostró una correlación moderada con los valores globales de T1 mapping nativo y T2 mapping (r = 0,637 y r = 0,535, respectivamente; p < 0,001 para ambos), así como con los valores plasmáticos pico de NT-proBNP (r = 0,517; p < 0,001). El análisis segmentario mediante modelos mixtos evidenció una relación inversa entre la densidad de yodo miocárdica en la perfusión de primer paso y los valores de T1 mapping nativo (β = −29,5 ms; p < 0,001), T2 mapping (β = −3,2 ms; p < 0,001) y VECRM (β = −2,1 %; p < 0,001). En cambio, confirmó la asociación positiva entre la densidad de yodo de la fase de RTI y secuencias de mapping (T1 mapping: β = −183,8 ms; p < 0,001; T2 mapping: β = 13,4 ms; p < 0,001) y VECRM (β = −13,8 %; p < 0,001). La correlación entre los valores de VEC global cuantificados por TC espectral y por RMc fue elevada (r = 0,747; p < 0,001), detectándose una sobreestimación sistemática en la cuantificación del VEC mediante TC espectral (diferencia media global: 5,3 %, límites de acuerdo: −1,2 a 11,8 %). La rentabilidad diagnóstica de la TC para detectar la presencia de realce tardío utilizando como referencia el RTG por RMc fue moderada (κ de Cohen segmentario = 0,575; p < 0,001). El punto de corte óptimo de VECTCi para definir la presencia de RTI fue de 36,7 % (área bajo la curva ROC [AUC]: 0,698, sensibilidad: 64,4 %, especificidad: 66,3%, valor predictivo positivo: 32,5%, valor predictivo negativo: 88,1%). Respecto a segmentos sin RTI, los segmentos miocárdicos con realce mostraron una reducción significativa de la densidad de yodo en el primer paso (β = −0,128 mg/mL; p < 0,001), con una disminución relativa del 6-8 %, y un incremento paralelo del VECTCi. El rendimiento diagnóstico de un modelo basado en aprendizaje automático (XGBoost) desarrollado a partir de las variables de imagen espectral fue elevado, con un AUC promedio de 0,701 (IC 95 %, 0,620 a 0,782). Dicho modelo identificó como predictores más relevantes para clasificación diferencial entre subgrupos etiológicos al volumen miocárdico del ventrículo izquierdo, los gradientes ápex-base de densidad de yodo y VECTCi, la diferencia entre el valor de densidad de yodo observado y el predicho por la calculadora de normalidad y el VECTCi para los segmentos medios y basales de los segmentos de la cara lateral (AHA-5, -6, -11 y -12), el valor máximo de VECTCi y la atenuación global del PCAT. En un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, el gradiente ápexbase de VECTCi (Hazard ratio [HR] = 1,59; IC 95 %, 1,01 a 2,49) y la atenuación global de PCAT (HR = 1,25; IC 95 %, 1,01 a 1,56) se asociaron de manera independiente con eventos clínicos adversos tras una mediana del seguimiento de 269 (116-484) días. En conclusión, este trabajo establece, por primera vez, valores de referencia de los parámetros de imagen espectral en los sujetos sin cardiopatía estructural, aporta herramientas predictivas basadas en inteligencia artificial para su interpretación personalizada y valida su utilidad clínica en la caracterización, diagnóstico y pronóstico de los pacientes con daño miocárdico agudo. Estos resultados sientan las bases para la integración de la TC espectral como herramienta no invasiva en la evaluación integral del daño miocárdico agudo en la práctica clínica y en la investigación cardiovascular; [EN] demand for faster, more accessible, and diagnostically accurate strategies for acute myocardial injury (AMI) remains one of the major challenges in contemporary cardiovascular medicine. Spectral computed tomography (CT) has emerged as a promising modality, offering a comprehensive “one-stop-shop” diagnostic approach that enables simultaneous non-invasive assessment of coronary anatomy, cardiac morphology, myocardial perfusion, pericoronary inflammation, and myocardial tissue characterization across a wide range of clinical scenarios. By integrating data derived from multiple photon energy levels and applying advanced material decomposition algorithms, spectral CT generates virtual reconstructions that allow precise quantification of myocardial iodine concentration based on its uptake or accumulation, both during angiographic phases (first-pass perfusion) and delayed enhancement imaging. This innovation provides a novel approach to assess abnormalities in myocardial perfusion and extracellular space, both key pathophysiological aspects traditionally reserved to cardiac magnetic resonance (CMR). Despite clinical practice guidelines and consensus statements from various scientific societies recognizing an expanding role for cardiac CT in the non-invasive evaluation of AMI and myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA), evidence supporting the diagnostic value of spectral CT is limited and largely confined to isolated case series. To date, no studies have thoroughly explored the diagnostic capabilities of spectral CT in in differentiating etiologic subtypes of AMI nor compared these findings with CMR, currently considered the gold-standard technique. This study aimed to characterize myocardial injury phenotypes across AMI subtypes by describing differential imaging abnormalities on first-pass perfusion and late iodine enhancement (LIE), as well as pericoronary inflammation through assessment of pericoronary adipose tissue (PCAT) attenuation, using spectral CT in patients with AMI, and to evaluate its diagnostic performance compared to CMR. A total of 323 patients were enrolled retrospectively and prospectively, 154 cases of AMI (mean age: 52,1 ± 21 years, 49,8% women) classified into four etiologic subgroups (66 cases of acute myocarditis, 33 of MINOCA, 37 of stress cardiomyopathy and 18 of AMI of unknown origin) and a control group of 169 subjects (mean age 55.4 ± 11.1 years, 63.3% women) without evidence of structural heart or coronary artery disease who had also underwent an spectral CT for another reason. All AMI patients were scheduled to undergo for CMR within 7 days of admission. Following left ventricle myocardial segmentation on spectral reconstructions (40 keV virtual monoenergetic images), segmental and global quantification of myocardial iodine concentration during both first-pass perfusion and late-enhancement phases, along with extracellular volume by spectral CT (ECVCTi) and PCAT attenuation. Correlations of these metrics with multiparametric tissue characterization on CMR and serum biomarkers of myocardial injury were then evaluated. Additionally, machine-learning (ML) models were explored to predict normative myocardial iodine density value according to clinical and technical variables in control subjects, and to classify the etiological subgroups of AMI based on variables derived from spectral CT imaging. Additionally, a mixed-effects model was used to assess the impact of the presence of LIE on first-pass myocardial iodine density values. Finally, a Cox proportional hazards regression model was constructed to evaluate the prognostic value of different spectral CT parameters for predicting adverse clinical outcomes at latest available follow-up. The control cohort was used to derive normal reference values for myocardial iodine density during first-pass perfusion and LIE phases, as well as ECVCTi and PCAT attenuation, taking into account segmental variability, sex differences, contrast dose, CTacquisition protocol, and anthropometric characteristics. Myocardial iodine density values were significantly higher in women (2.08 ± 0.32 vs. 1.63 ± 0.23 mg/mL; p < 0.001) and a physiological, non-homogeneous iodine density, distribution was observed, with higher values in mid-to-apical segments and in those supplied by the left anterior descending artery. ECVCTi demonstrated low interindividual variability (mean value of 32.3 ± 1.4%) and was not affected by sex or CT-related technical variables. Similarly, PCAT values (global average: −84.3 ± 6.9 Hounsfield units) in controls were consistent across coronary territories and independent of clinical or technical factors. A machine-learning model (Ridge regression, R² = 0.475) identified independent predictors of myocardial iodine density at first-pass perfusion phase, enabling development of an online calculator capable of estimating individualized normal values adjusted by linical patient characteristics (left ventricular myocardial volume, sex, body mass index) and CT-related technical parameters (type of acquisition and ratio of volume of administered contrast/patient bodyweight). The online calculator and the associated code are provided as open-access resources and are available at https://cardiologiainvestigacion- salamanca.es/calculator/iodine-perfusion. Among AMI patients, spectral CT provided a characterization of myocardial injury phenotypes, identifying significant differences in spectral parameters according to aetiology. Patients with acute myocarditis were characterized by LIE with a non-coronary, subepicardial-to-transmural distribution, with concomitant focal reductions in resting myocardial densitiy values indicative of relative hypoperfusion, and a increased ECVCTi in the involved segments. Patients with MINOCA exhibited focal defects in resting perfusion, LIE with a subendocardial-to-transmural pattern following specific coronary territories, along with an increase in ECVCTi values in the involved segments. In stress cardiomyopathy, a pattern of relative apical hypoperfusion was identified, reflected by a negative apex-to-base gradient in first-pass perfusion myocardial iodine density values along with a significant increase in ECVCTi with an inverse gradient. A remarkable finding was the presence of a mid-to-apical pattern of LIE in more than half of the cases, not consistently reported in previous CMR studies. Finally, in patients with AMI of unknown etiology, no defining features were identified to allow specific clasification. As a common finding across all subtypes of acute myocardial injury, and compared with controls, there was a global increase in left ventricular myocardial volume and in both global and per-vessel PCAT attenuation values, suggesting a component of pericoronary inflammation in this context. Spectral CT also demonstrated a good correlation with CMR parametric tissue characterization as well as with circulating biomarkers of myocardial injury. Specifically, global myocardial iodine density from the first-pass acquisition demonstrated a moderate correlation with global native T1 mapping values (r = 0.446; p < 0.001), while iodine density values in the LIE acquisition correlated with both global native T1 mapping (r = 0.503; p < 0.001) and global T2 mapping (r = 0.278; p = 0.004). In turn, global ECVCTi showed a moderate correlation with global native T1 and T2 mapping values (r = 0.637 and r = 0.535, respectively; p < 0.001 for both correlations), as well as with peak plasmatic NT-proBNP levels (r = 0.517; p < 0.001). Segmental analysis using a mixed-effect models revealed an inverse relationship between myocardial iodine density in first-pass perfusion and native T1 mapping (β = −29.5 ms; p < 0.001), T2 mapping (β = −3.2 ms; p < 0.001), and CMR-derived ECV (β = −2.1 %; p < 0.001). Conversely, it confirmed a positive association between iodine density in the LIE phase and parametric mapping sequences (T1 mapping: β = −183.8 ms; p < 0.001; T2 mapping: β = 13.4 ms; p < 0.001) as well as with CMR-derived ECV (β = −13.8 %; p < 0.001). The correlation between CT-derived and CMR-derived ECV was high both in the per-patient (r = 0.747; p < 0.001), though a systematic overestimation by spectral CT was noted (global mean bias: +5.3%, limits of agreement: –1.2% to +11.8%). The diagnostic performance of spectral CT for detecting the presence of late enhancement, using CMR LGE as reference, was moderate (segmental Cohen’s κ = 0.575; p < 0.001). The optimal ECVCTi cutoff to define the presence of late iodine enhancement was 36.7% (area under the ROC curve [AUC]: 0.698; sensitivity: 64.4%; specificity: 66.3%; positive predictive value: 32.5%; negative predictive value: 88.1%). Compared with segments without late iodine enhancement, affected myocardial segments exhibited a significant reduction in first-pass iodine density values (β = −0.128 mg/mL; p < 0.001), corresponding to a relative decrease of 6–8%, alongside a parallel increase ECVCTi. A machine-learning model (XGBoost) based on quantitative spectral CT derived parameters, achieved strong diagnostic performance for AMI subtype classification (average AUC = 0,701 (95% confidence interval [CI], 0,620 to 0,782). Relevant predictors included left ventricular myocardial volume, apical-basal gradients of first-pass iodine density and ECVCTi, the difference between observed and predicted iodine values using the online calculator during first-pass perfusion and ECVCTi values from the basal and mid lateral myocardial segments (American Heart Association segments 5, 6, 11 and 12), maximum ECVCTi value, and global PCAT attenuation. In a Cox proportional-hazards regression model, apical-basal ECVCTi gradient (Hazard ratio, HR = 1.59; 95% CI, 1.01 to 2.49; p = 0.044) and global PCAT attenuation (HR = 1.25; 95% CI, 1.01 to 1.56; p = 0.041) independently predicted adverse clinical outcomes during a median follow-up of 269 (Q1-Q3: 116-484) days. To our knowledge, this is the first study to establish normative reference values for spectral-imaging parameters in individuals without cardiac disease, provides artificialintelligence- based predictive tools for personalized interpretation, and validates their clinical utility for the characterization, diagnosis and prognostic assessment of patients with acute myocardial injury. These findings set the foundation for integrating spectral CT as a non-invasive tool in the comprehensive evaluation of acute myocardial injury in both clinical practice and cardiovascular research. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/169846 [ES] INTRODUCCIÓN La estenosis aórtica es la valvulopatía más frecuentemente tratada en el mundo occidental, siendo la etiología degenerativa la de mayor incidencia. Clásicamente el tratamiento de elección era la cirugía abierta mediante esternotomía y recambio valvular. Sin embargo, no todos los pacientes eran candidatos a este tipo de cirugía debido a su alto riesgo quirúrgico, y en las últimas dos décadas se han desarrollado prótesis aórticas de acceso percutáneo (TAVI) dirigidas inicialmente a este tipo de pacientes. Con el paso de los años se ha perfeccionado la técnica de implante, reduciendo el número de complicaciones, y se han observado unos resultados clínicos y de durabilidad que han hecho que a día de hoy las indicaciones para el implante de TAVI hayan aumentado de forma exponencial: pacientes de alto, intermedio y bajo riesgo quirúrgico, o pacientes con insuficiencia aórtica aislada. JUSTIFICACIÓN Existen algunos datos publicados sobre la durabilidad de la TAVI en distintos registros internacionales, la mayoría de ellos con un seguimiento máximo de uno 5-7 años. Sin embargo, existe escasa bibliografía publicada sobre la durabilidad de estas prótesis biológicas a más largo plazo. HIPÓTESIS La durabilidad de la prótesis aórtica percutánea según los criterios de degeneración protésica es adecuada en un seguimiento a 10 años y comparable a los resultados de las prótesis aórticas implantadas de forma quirúrgica. OBJETIVOS - Analizar la durabilidad de la TAVI según los criterios de degeneración prótesis publicados en los últimos documentos de consenso internacionales. - Análisis descriptivo de los pacientes a los que se le implantó una TAVI en un centro de referencia. - Evolución temporal de las características basales de los pacientes con implante de TAVI en un centro de referencia. - Comparación de los resultas en cuanto a durabilidad de la TAVI frente a la cirugía de sustitución valvular aórtica. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/167167 [ES] El cáncer colorrectal (CCR) constituye uno de los principales problemas de salud a nivel global, siendo el tercer tumor más frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer. Aunque la incidencia del CCR ha aumentado en las últimas décadas, se ha logrado reducir la mortalidad gracias a la mayor implementación de programas de cribado, y al desarrollo de tratamientos más eficaces. No obstante, es preocupante el rápido aumento del CCR en menores de 50 años, conocido como cáncer colorrectal de inicio temprano (EOCRC), que ya supone alrededor del 10% del total de los casos diagnosticados. Este incremento se atribuye en parte a cambios en el estilo de vida y afecta predominantemente a pacientes sin antecedentes familiares ni base genética conocida, dificultando su detección temprana. Al no estar incluidos en los programas de cribado, estos pacientes suelen ser diagnosticados en fases avanzadas, con tumores más agresivos y peor pronóstico, lo que ha contribuido a un aumento de la mortalidad en este grupo. En estudios previos, el grupo identificó una deleción recurrente que afecta al gen NOMO1, proponiendo su posible papel como supresor tumoral. Sin embargo, los análisis funcionales descartaron su papel como gen driver. Sin embargo, la existencia de otros dos genes NOMO (NOMO1 y NOMO3) que presentan una alta homología con NOMO1 pueden apuntar a un mecanismo de compensación por parte de estos genes. En este trabajo, se confirmó mediante FISH la existencia de un único gen NOMO, descartando la existencia de tres genes NOMO distintos como indicaban algunas bases de datos. Además, se exploraron otras funciones del gen NOMO, como su papel estructural en el retículo endoplásmico (RE), ya descrito en otras líneas celulares. No obstante, ni la microscopía electrónica ni los ensayos de inmunofluorescencia revelaron cambios en la morfología del RE ni alteraciones en los lisosomas tras la pérdida de NOMO en la línea HCT-116. Posteriormente, se amplió el análisis a los genes PDXDC1 y MRTFB, también localizados en 16p13.12. En muestras tumorales de EOCRC, PDXDC1 se encontró delecionado en hasta un 33% de los casos en homocigosis. Se generaron modelos KO mediante CRISPR/Cas9 en la línea celular HCT-116 para ambos genes. En ambos casos, la deleción no afectó a la proliferación, apoptosis ni ciclo celular, pero sí aumentó significativamente la capacidad migratoria de las células, lo que sugiere un papel potencial en etapas tempranas del proceso metastásico. Se generaron además modelos dobles y triples KO (NOMO/PDXDC1, NOMO/MRTFB, y NOMO/PDXDC1/ MRTFB), en los que no se observaron cambios adicionales relevantes en viabilidad, ciclo celular o apoptosis, pero se observó un fenotipo de mayor migración. Esto sugiere que estos genes podrían actuar sobre rutas comunes reguladoras de la migración, y que la pérdida de uno solo es suficiente para inducir el fenotipo. A nivel transcriptómico, a través de análisis mediante RNA-seq, se observó la desregulación de rutas vinculadas a la remodelación de la matriz extracelular, tráfico vesicular y procesamiento de proteínas, coherentes con los fenotipos observados. También se detectó infraexpresión de genes mitocondriales y relacionados con la síntesis proteica, indicando una posible reprogramación metabólica, característica de las células tumorales. Además, se validaron los datos de RNA-seq mediante RT-qPCR. Aunque no todos los cambios observados transcriptómicamente fueron confirmados, estos ensayos refuerzan la importancia de validar mediante técnicas complementarias los resultados de análisis ómicos. Finalmente, se evaluó la respuesta a fármacos antitumorales (paclitaxel, cloroquina y panobinostat), sin encontrar diferencias sistemáticas atribuibles a la pérdida de los genes analizados. La combinación CQ+LBH mostró un efecto sinérgico sobre la apoptosis, consistente con estudios previos del grupo En conjunto, los datos obtenidos apoyan que la deleción de estos genes de la región 16p13.12-p13.11, más que inducir el inicio de la carcinogénesis colorrectal, podría promover un fenotipo pro-migratorio e invasivo, contribuyendo así a la agresividad observada en los tumores EOCRC. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/167012 [ES] Revisión retrospectiva de dos cohortes de pacientes con diagnóstico de IAMCEST, una previa al inicio del código infarto y otra posterior al código infarto (2017). Se incluyeron 520 pacientes (45% del año 2005 y 55% del año 2017). El perfil epidemiológico es similar, en cuanto a edad y distribución de sexos. Se observan mayor número de pacientes con dislipemia en la cohorte actual, así como mayor número de pacientes con enfermedad renal crónica y arteriopatía periférica. Se instaura alguna medida de repercusión en mayor porcentaje de pacientes en la segunda etapa (72% vs 98,6%), a expensas de la angioplastia primaria (33% vs 90%). La mortalidad disminuye de forma significativa (13,2% vs 6,3%). 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/166575 [ES] El manejo clínico de los SMD con del(5q) con anemia dependiente de transfusiones es ampliamente conocido, si bien, la evolución clínica, las características biológicas y el manejo terapéutico de los pacientes que presentan anemia sin requerir de soporte transfusional no está claro y constituye una necesidad terapéutica no cubierta en el momento actual. Dados los buenos resultados de lenalidomida a dosis estándar para el tratamiento en indicación (SMD del(5q) y dependencia transfusional) nos planteamos: 1. Si el tratamiento precoz con lenalidomida en enfermos con SMD del(5q), antes de iniciar las necesidades transfusionales mejora los resultados respecto al tratamiento convencional (observación hasta desarrollo de dependencia transfusional). 2. El tratamiento con lenalidomida se ha asociado, en ocasiones, con la aparición de efectos secundarios indeseables entre los que se incluye la evolución clonal de estos enfermos, si bien los resultados no son concluyentes. Por ello, el estudio detallado de la tolerancia y seguridad de este fármaco permitiría determinar su seguridad en el tratamiento del SMD del(5q) previo al desarrollo de la dependencia transfusional. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/166186 [ES] La leucemia mieloblástica aguda (LMA) es una enfermedad heterogénea con respecto a sus características clínicas, respuesta al tratamiento y evolución. El pronóstico de los pacientes está condicionado por las anomalías genómicas, pero cada paciente puede presentar múltiples alteraciones de forma concomitante. Por ello, es preciso contar con grandes bases de datos para estudiar el impacto del perfil mutacional en determinados subtipos de LMA, así como la influencia de las co-mutaciones en la supervivencia de los pacientes. Por otra parte, la gran cantidad de combinaciones de alteraciones y su interacción con variables clínicas sugiere que las técnicas de inteligencia artificial podrían ser útiles para el estudio de los pacientes con LMA. Los objetivos de esta tesis doctoral fueron analizar el valor pronóstico de las alteraciones genómicas concomitantes en la LMA del adulto con reordenamiento de KMT2A o mutación en NPM1 y explorar si el empleo de técnicas de inteligencia artificial podría mejorar la capacidad predictiva del pronóstico de los pacientes con LMA en primera respuesta completa. Para ello, se utilizó la base de datos del proyecto europeo HARMONY, que incluye información clínica, analítica y genómica sobre pacientes con LMA de numerosas instituciones y grupos cooperativos. En el primer estudio, se analizaron 205 casos con reordenamiento de KMT2A (KMT2Ar) y se objetivó que la traslocación t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A no confiere mejor pronóstico con respecto a otros reordenamientos de KMT2A, mientras que las mutaciones del gen KRAS fueron un factor pronóstico independiente de la supervivencia global en este subtipo de LMA. Estos resultados cuestionan la clasificación de 2022 de la European LeukemiaNet (ELN2022), que considera a la t(9;11) de riesgo intermedio y al resto de KMT2Ar de riesgo adverso. En el segundo estudio, se analizaron 1763 pacientes con mutación en NPM1 (NPM1-mut) que recibieron tratamiento con quimioterapia intensiva y se identificaron varios patrones de co-mutaciones clínicamente relevantes que incluyen combinaciones en los genes FLT3, DNMT3A, IDH1/2 y TET2. La clasificación de riesgo propuesta teniendo en cuenta dichas combinaciones permitiría reclasificar a más del 40% de pacientes con LMA con NPM1-mut en una categoría de riesgo de la ELN2022 diferente. Estos resultados se validaron tanto en una serie de validación interna como en una cohorte de validación externa. En el tercer estudio, se seleccionaron 2550 adultos con LMA que alcazaron primera respuesta completa (RC1) tras la administración de esquemas de quimioterpia intensiva y recibieron trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) en RC1, para desarrollar un modelo de aprendizaje automático basado en árboles de regresión aditiva bayesiana. El modelo fue capaz de predecir el pronóstico de los pacientes de forma personalizada y la capacidad predictiva fue superior a la de la clasificación ELN2022, tanto en la cohorte de entrenamiento como en la de validación externa. En conjunto, la tesis demuestra que: 1) el perfil mutacional puede modificar el pronóstico de los pacientes con LMA con alteraciones citogenéticas definitorias de subtipo; 2) las combinaciones de co-mutaciones tienen impacto en la supervivencia de los pacientes, por lo que permitirían perfeccionar las clasificaciones de riesgo actuales; 3) los modelos de aprendizaje automático pueden proporcionar una predicción personalizada de la supervivencia y de la probabilidad de recaída de pacientes con LMA; 4) el análisis de grandes cohortes de pacientes con LMA permite identificar nuevos factores pronósticos y desarrollar modelos predictivos aplicables a contextos clínicamente relevantes. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/166185 [ES] Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son una de las principales causas de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo (1). La aterosclerosis es un trastorno caracterizado por la acumulación de lípidos y material fibroso en las arterias, lo que contribuye a la aparición de ECV como son la enfermedad arterial coronaria y el accidente cerebrovascular. Tradicionalmente, se ha considerado una patología causada por la infiltración de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas en la pared vascular. No obstante, estudios recientes han evidenciado que su etiopatogenia es más compleja. Actualmente se concibe como el resultado de una interacción multifactorial entre procesos inflamatorios, mecanismos inmunológicos, predisposición genética y factores ambientales 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/164998 [ES]La afectación por COVID-19 a largo plazo se ha denominado COVID persistente (long COVID). La OMS lo define como la persistencia de síntomas derivados de la infección por SARS-CoV-2 más allá de los 3 meses, con una duración de al menos 2 meses y no explicada por otra enfermedad. Los mecanismos que perpetúan las secuelas post-agudas de COVID-19 en el sistema cardiovascular son complejos y aún no se comprenden por completo. Se ha relacionado con una alteración del sistema inmune, inflamación crónica, predisposición genética o por daño directo del virus al sistema nervioso autonómico. 2025-04-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/164971 [ES]En primer lugar, se realizó un análisis de las características clínico patológicas de pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en estadíos precoces HER 2 positivo en el CAUSA desde 2009 a 2021, siendo similar a lo referido en la literatura. También se analizó la respuesta completa patológica y la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años. Al analizar la tasa de respuesta completa patológica se observó que era mayor en el grupo de pacientes que recibieron doble bloqueo antiHER2 como tratamiento neoadyuvante respecto al grupo el que sólo recibieron trastuzumab, al igual que se describe en la literatura. También se constató que existe relación entre respuesta completa patológica y supervivencia libre de enfermedad en el estudio, obteniéndose una disminución del riesgo de recidiva cuando se obtiene la respuesta completa patológica vs cuando no se alcanza. Seguidamente se desarrolló un modelo matemático predictivo de alcanzar la respuesta completa patológica tras un tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama HER2 positivo basado en el Ki67, grado histológico, los receptores de estrógenos y los receptores de progesterona con una alta sensibilidad y especificidad. Por último, se desarrolló un modelo pronóstico de supervivencia libre de enfermedad en cáncer de mama HER 2 positivo tras tratamiento neoadyuvante basado en la obtención de la respuesta completa patológica, la expresión de receptores de estrógenos y el Ki67. Ambos modelos necesitarán confirmación de su validación con un tamaño muestral mayor. 2025-03-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/164177 [ES]El presente estudio se realiza para comparar la eficacia y seguridad de dos estrategias de implante de dispositivos diferentes en el tratamiento de las bradiarritmias agudas. Objetivo principal de seguridad: El criterio primario de valoración de la seguridad se estableció como la incidencia acumulada a los 180 días de complicaciones relacionadas con la arritmia índice y el implante del dispositivo, analizándose por separado las complicaciones pre y post-implante. Las principales complicaciones tras el implante fueron: perforación cardiaca, taponamiento pericárdico, daño valvular, hemotórax, neumotórax, hematoma que requirió cirugía, infarto de miocardio, embolismo periférico, ictus o muerte. Objetivo principal de eficacia: El criterio de valoración primario de la eficacia se determinó como el número medio de estancias hospitalarias por paciente debidas a la arritmia índice definiéndose estancia hospitalaria como la pernocta asociada a comida principal (almuerzo o cena) 2025-02-20T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163929 [ES]El cáncer es un conjunto de enfermedades genéticas caracterizadas por el crecimiento celular descontrolado, con más de 100 tipos identificados. Los riesgos para desarrollar cáncer se clasifican en factores modificables (como el consumo de alcohol y tabaco) y no modificables. El estudio examina el metabolismo de las células cancerosas y su capacidad para evadir el sistema inmunitario. Se destaca la importancia de los síndromes hereditarios asociados a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que son relevantes en la reparación del ADN y en la prevención del cáncer 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163910 [ES]3.1 Hipótesis: la [18F]FDG-PET/CT ha demostrado ser una técnica muy sensible para detectar alteraciones del metabolismo glicídico, incluyendo neoplasias primarias, metástasis, así como segundas neoplasias primarias. De esta manera, permite establecer un diagnóstico mucho más precoz que minimice los potenciales riesgos derivados del mismo. Nuestra hipótesis, por tanto, es que la [18F]FDG-PET/CT es eficaz en la detección de STP en aquellos pacientes con CCC a los que se le realiza dicha técnica principalmente para la estadificación del PTP, pero también en el caso de valoración de respuesta a tratamiento y sospecha de recidiva. Objetivos: objetivo principal, evaluar las captaciones de [18F]-FDG identificadas fuera del área ORL objeto de estudio, que sugieran un STP en pacientes con CCC en la [18F]FDG-PET/CT de estadificación, valoración de respuesta o sospecha de recidiva; objetivos específicos: se establecieron como objetivos específicos los siguientes: análisis exploratorio de los datos recogidos, utilizando un modelo de análisis basado en Machine Learning. Seleccionar aquellas variables derivadas del anterior modelo analítico que puedan predecir la aparición de STP. Describir las características de los focos del PTP y del STP. 4. Estudiar los factores derivados del paciente o del PTP que están relacionados con la aparición de un STP: edad, localización, estadio tumoral, histología, parámetros metabólicos (SUVmax, MTV, TLG). 5. Analizar qué factores derivados del foco secundario tienen relación con la presencia de malignidad: localización, parámetros metabólicos (SUVmax, MTV, TLG. 6. Demostrar si existen diferencias en el SUVmax entre las lesiones colónicas malignas (carcinoma) vs las benignas (pólipos) y tratar de encontrar un punto de corte de este parámetro que permita diferenciarlos. 7. Estudiar la utilidad de las imágenes tardías en la valoración de lesiones tanto pulmonares como colónicas. 8. Analizar los falsos positivos de la técnica PET. 9. Calcular la supervivencia global en paciente con y sin STP. 10. Evaluar si los índices metabólicos (SUVmax, MTV, TLG) del PTP o STP podrían ser factor pronóstico en la supervivencia del paciente. 2025-01-01T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10366/163571 [ES]La reutilización de fármacos, también conocida como "drug repurposing", es una estrategia que identifica nuevos usos de medicamentos aprobados para tratar condiciones diferentes a las de su propósito original. Ofrece un enfoque más simplificado para el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que los medicamentos reutilizados han pasado por pruebas rigurosas de seguridad y eficacia. En este contexto, la enzalutamida, un medicamento desarrollado inicialmente para el tratamiento del cáncer de próstata, ha surgido como un candidato para la terapia del cáncer de mama. Estudios recientes han demostrado que la enzalutamida muestra una eficacia comparable tanto en líneas celulares de TNBC como en líneas no TNBC, aunque su efectividad dependía de la presencia de AR227. Es importante destacar que solo un subconjunto de pacientes con TNBC tiene tumores que expresan AR, lo que sugiere que los inhibidores de AR podrían ser especialmente beneficiosos para este subgrupo. Un ensayo clínico de fase II (NCT01889238) evaluó la eficacia y seguridad de la enzalutamida en pacientes con TNBC localmente avanzado o metastático con más del 10% de expresión de AR en las células tumorales. Los pacientes del estudio fueron administrados con 160 mg enzalutamida una vez al día hasta la progresión de la enfermedad. La evaluación de la respuesta se realizó cada 8 semanas durante los primeros 12 meses y luego cada 12 semanas mediante métodos radiológicos estándar. Figura 18. Variantes de splicing de AR. El exón 1 codifica el NTD, los exones 2 y 3 codifican el DBD, el exón 4 codifica la región bisagra o hinge y los exones 5, 6, 7 y 8 codifican el LBD y CTD. AR-V567es es una variante de splicing que carece de los exones 5-7 con un codón de parada en el exón 8. AR-V7 contiene los exones 1-3, lo que lleva a la adición de un nuevo exón críptico 3. Los pacientes que suspendieron el tratamiento por razones ajenas a la progresión de la enfermedad continuaron con evaluaciones de imágenes hasta confirmar la progresión. De los 118 pacientes inscritos, 78 fueron evaluables. La tasa de beneficio clínico a las 16 semanas fue del 33% en el subgrupo evaluable. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3.3 meses en el subgrupo evaluable. La mediana de supervivencia global fue de 17,6 meses en el subgrupo evaluable. Por tanto, el estudio informó de una actividad clínica prometedora y un perfil de seguridad favorable para la enzalutamida en pacientes con TNBC AR+ avanzado. Los eventos adversos observados fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de la enzalutamida, lo que subraya la necesidad de seguir explorando este medicamento como una opción de tratamiento para el cáncer de mama. Posteriormente, la enzalutamida se ha combinado con varias terapias en el tratamiento del cáncer de mama AR+, mejorando la eficacia del tratamiento. Se han evaluado combinaciones con quimioterapia, como paclitaxel228, así como con terapias dirigidas, como inhibidores de PI3K y CDK4/6 como palbociclib229 o ribociclib230 en tumores TNBC. También se ha probado junto con terapias endocrinas, como exemestano y fulvestrant231–233, en pacientes con tumores ER+ y con inhibidores de HER2, como trastuzumab234. 2024-12-01T00:00:00Z