Identificación y caracterización funcional de nuevos factores de transcripción implicados en la progresión leucémica y la hematopoyesis

Abstract

[ES] Esta tesis tiene como objetivos: - Identificación de aquellos genes cuyas islas CpG se metilan en muestras de DNA procedentes de pacientes con crisis blásticas, en comparación con muestras procedenntes de fases crónicas. Analizar el estado de metilación de los genes identificados en muestras humanas de diferentes orígenes. Este análisis, realizado a partir de muestras de leucemias "in vivo" permitirá establecer la existencia de un modelo molecular de progresion hacia la crisis blástica en el que la hipermetilación de promotores de genes esenciales para la diferenciación celular juega un papel fundamental en el desarrollo de la patología leucémica. Al mismo tiempo posibilitará la identificación de nuevos genes implicados en el desarrollo hematopoyético (y, en condiciones patológicas, en desarrollo tumoral) o asignar un nuevo papel en hematopoyesis a genes previamente conocidos por su función en otros sistemas.

- Una vez probado que existe metilación diferencia de genes en la progresión leucémica, para el/los genes de mayor interés potencial se realizará la validación funcional del papel que dichos genes desempeñan en la hematopoyesis mediante el estudio inicial del patrón de expresión de los genes identificados en la hematopoyesis normal y el análisis de ratones knockout como modelos de pérdida de función y transgénicos como modelos de ganancia de función.

[EN] This thesis aims to: - Identification of those genes whose CpG islands are methylated in DNA samples from patients with blast crisis compared with chronic phase procedenntes samples. To analyze the methylation status of the genes identified in human samples of different origins. This analysis, performed on samples of leukemia "in vivo" will establish the existence of a molecular model of progression to blast crisis in which the promoter hypermethylation of genes essential for cell differentiation plays a fundamental role in the development of the leukemic disease. At the same time enable the identification of new genes involved in hematopoietic development (and, in pathological conditions in tumor development) or assign a new role in hematopoiesis genes previously known for its role in other systems.

- Once there is evidence that gene methylation difference in the progression of leukemia, for the / gene of interest will be made to validate potential functional role that these genes play in hematopoiesis by the initial study of the expression pattern of genes identified in normal hematopoiesis and analysis of knockout mice as models of transgenic loss of function and gain as role models.