Show simple item record

dc.contributor.advisorArévalo Martín, Juan Carlos 
dc.contributor.authorTao, Yu
dc.date.accessioned2013-04-18T12:06:42Z
dc.date.available2013-04-18T12:06:42Z
dc.date.issued2012
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10366/121233
dc.description.abstract[ES] En el presente trabajo proporcionamos evidencias de que la E3 ubiquitin ligasa Nedd4-2 modula las funciones de TrkA mediadas por NGF in vitro e in vivo mediante la modulación de ubiquitinación TrkA y la regulación del tráfico intracelular de TrkA. La reducción de los niveles de Nedd4-2 en neuronas sensoriales de rata reduce el nivel de ubiquitinación de TrkA en endosomas tempranos alterando la clasificación intracelular del receptor TrkA activado. Hemos observado que hay una disminución en la degradación de TrkA y un incremento en el reciclaje y en el transporte retrógrado de TrkA. Como consecuencia, la señalización de TrkA es mayor en las neuronas sensoriales presentando un incremento en su supervivencia con cantidades limitadas de NGF. La función de Nedd4-2 sobre TrkA es específica, ya que alteraciones en los niveles de Nedd4-2 no afectan al receptor de neurotrofinas p75. El hecho de que Nedd4-2 regule el tráfico intracelular de TrkA se confirmó también en neuronas sensoriales de un ratón generado que expresa un receptor TrkA mutante insensible a la acción de Nedd4-2. Además, observamos que estos ratones son más sensibles a estímulos térmicos nocivos agudos y a dolor inflamatorio crónico. Estos efectos podrían deberse a la mayor cantidad de neuronas sensoriales, un aumento de la expresión de substancia P y al incremento en la actividad neuronal en la médula espinal. En conjunto, nuestros estudios indican que la ubiquitinación de TrkA mediada por Nedd4-2 juega un papel importante en funciones mediada por NGFes_ES
dc.description.abstract[EN] In the present work we provide evidence that the E3 ubiquitin ligase Nedd4-2 modulates NGF-mediated TrkA functions in vitro and in vivo via the modulation of TrkA ubiquitination and the regulation of TrkA intracellular trafficking. The depletion of Nedd4-2 in rat DRG neurons alters the intracellular sorting of activated TrkA by reducing the level of TrkA ubiquitination in early endosomes, which results in enhanced TrkA recycling and retrograde transport and decreased TrkA degradation. Consequently, TrkA signalling is increased in these neurons and so is their survival with limited amounts of NGF. The function of Nedd4-2 on TrkA is specific, since alterations in Nedd4-2 levels do not affect the neurotrophin receptor p75. The fact that Nedd4-2 regulates TrkA intracellular trafficking was further confirmed in DRG neurons from a KI mouse expressing a mutant TrkA protein that does not bind Nedd4-2. In addition, we observed that KI mice are more sensitive to acute noxious thermal stimuli and chronic inflammatory pain. These effects may be due to the increased amount of DRG neurons, an increased expression of SP in DRGs, and enhanced neuronal activity in the spinal cord upon stimulation. Taken together, TrkA ubiquitination mediated by Nedd4-2 plays an important role in NGF-mediated functions
dc.format.extent190 p.
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.languageEspañol
dc.language.isoenges_ES
dc.relation.requiresAdobe Acrobat
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
dc.subjectTesis y disertaciones académicases_ES
dc.subjectUniversidad de Salamanca (España)es_ES
dc.subjectAcademic dissertationsen
dc.subjectTesis Doctorales_ES
dc.subjectNedd4-2es_ES
dc.subjectReceptores Takes_ES
dc.subjectTak receptorsen
dc.subjectNeuronases_ES
dc.subjectNeuronsen
dc.subjectDolores_ES
dc.subjectPainen
dc.subjectNGFes_ES
dc.titleModulation of in vitro and in vivo NGFmediated functions in response to TrkA ubiquitination by Nedd4-2es_ES
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises_ES
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises_ES
dc.subject.unesco2490 Neurocienciases_ES
dc.subject.unesco2415 Biología moleculares_ES
dc.identifier.doi10.14201/gredos.121233
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess


Files in this item

Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported
Except where otherwise noted, this item's license is described as Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported