Síntesis de Terpenil-indoles bioactivos: 12-EPI-ENT-POLYALTHENOL, 12-EPI-ENT-PENTACYCLINDOL y análogos

Abstract

[ES] Esta tesis doctoral se centra en la síntesis de productos naturales bioactivos, en concreto, en compuestos de biogénesis mixta, como son los terpenil indoles. Estos compuestos constan de una parte indólica y una parte terpénica que procede de Halimium viscosum, planta muy abundante en Salamanca.

En primer lugar, se ha llevado a cabo un estudio de la reacción en medio ácido de 3-(but-3-enil)-indoles, demostrando que es un método eficaz para la síntesis de compuestos pentacíclicos de estructura hexahidrocarbazólica. Los compuestos de ciclación obtenidos se pueden considerar análogos a tubingensin A y B, alcaloides de carbazol cuyo origen biosintético es desconocido, aunque el estudio de esta reacción apoya la hipótesis propuesta de que ambos tubingensin proceden biogenéticamente de anominina. También se han sintetizado una serie de terpenil indoles análogos al producto natural thiersindol C con el fin de llevar a cabo estudios de relación estructura-actividad.

Gran parte de esta tesis doctoral se centra en el estudio de sesquiterpenil indoles. Los primeros compuestos indolsesquiterpénicos se aislaron en 1976 de Greenwayodendron oliveri, una planta africana, y aunque hasta la fecha no se han descubierto un gran número de los mismos, estos compuestos presentan muy diversas e interesantes propiedades biológicas, como antibióticos, antitumorales y antivíricos, por lo que constituyen interesantes objetivos sintéticos.

En este trabajo se ha confirmado la estructura y configuración absoluta del producto natural polyalthenol mediante la síntesis a partir de ácido ent-halímico y comparación espectroscópica de dos compuestos epímeros: 12-epi-ent-polyalthenol y 12,19-bisepi-ent-polyalthenol. Se han sintetizado también una serie de compuestos análogos a polyalthenol con diferente grado de oxidación y distintos sustituyentes en la parte indólica para realizar estudios de relación estructura-actividad.

También se ha confirmado la estructura y configuración absoluta de pentacyclindol, otro indol sesquiterpeno, aislado junto a polyalthenol de Greenwayodendron suaveolens, y que también presenta actividad antibiótica. Pentacyclindol presenta una novedosa y única estructura pentacíclica, y se ha propuesto que procede biogenéticamente de polyalthenol. La síntesis de 12-epi-ent-pentacyclindol que se ha llevado a cabo a partir del acetato de 12-epi-ent-polyalthenol previamente obtenido, permite, por un lado, confirmar la estructura y determinar la configuración absoluta del producto natural pentacyclindol, y también confirma el origen biogenético de pentacyclindol a partir de polyalthenol.

Se ha llevado a cabo, asimismo, una aproximación sintética a compuestos inhibidores de fosfolipasa A2, con actividad antiinflamatoria. Se ha conseguido establecer una ruta sintética que conduce a este tipo de compuestos, con todas las características estructurales que se precisas, según lo descrito en bibliografía, para potenciar su efecto antiinflamatorio. La novedad que hemos introducido es la inclusión de una unidad sesquiterpénica procedente de ácido ent-halímico. De este modo se podrá observar también qué efecto ejerce en la bioactividad la presencia de un fragmento quiral en la molécula.

Un total de 54 compuestos sintetizados en este trabajo han sido enviados al Centro de Investigación del Cáncer de salamanca para su valoración biológica como agentes antitumorales. Algunos de dichos compuestos se valorarán también como agentes antimaláricos y antituberculosos.

[EN]This dissertation is focused on the synthesis of bioactive natural products, namely compounds of mixed biogenesis, such as indoles terpenil. These compounds consist of a terpene indole and a part that comes from Halimium viscosum very abundant plant in Salamanca.

First, it has carried out a study of the reaction in acidic medium of 3 - (but-3-enyl)-indoles, showing that it is an effective method for the synthesis of compounds hexahidrocarbazólica pentacyclic structure. Cyclization compounds obtained can be considered analogous to tubingensin A and B, which carbazole alkaloid biosynthetic origin is unknown, although the study of this reaction supports the proposed hypothesis that both come bioengineered to anominina tubingensin. Have also synthesized a series of indoles terpenil natural product analogues thiersindol C in order to carry out studies of structure-activity relationship.

Much of this thesis focuses on the study of sesquiterpenil indoles. Indolsesquiterpénicos earlier compounds were isolated in 1976 from Greenwayodendron Oliveri, an African plant, although so far not been found a large number of the same, these compounds have very different interesting biological properties, such as antibiotics, antitumor and antiviral agents, for what constitutes interesting synthetic targets.

This work has confirmed the structure and absolute configuration of the natural product polyalthenol by acid synthesis from ent-halímico and spectroscopic comparison of two compounds epimeric 12-epi-ent-polyalthenol and 12,19-bisepi-ent-polyalthenol . We have also synthesized a series of analogues polyalthenol with different degrees of oxidation and different substituents on the indole to study structure-activity relationship.

Also confirmed the structure and absolute configuration of pentacyclindol another indole sesquiterpene isolated by polyalthenol of Greenwayodendron suaveolens, and also has antibiotic activity. Pentacyclindol presents a novel and unique pentacyclic structure, and is proposed to be biogenetically of polyalthenol. The synthesis of 12-epi-ent-pentacyclindol has been carried out from ethyl 12-epi-ent-polyalthenol previously obtained, can, on one hand, to confirm the structure and determine the absolute configuration of the natural product pentacyclindol, and also confirms the biogenetic origin of pentacyclindol from polyalthenol.

Has been carried out also a synthetic approach to compounds phospholipase A2 inhibitors with antiinflammatory activity. Has failed to establish a synthetic route leading to compounds of this type, with all the structural features precise, as described in literature, to enhance its anti-inflammatory effect. The novelty we've introduced is the inclusion of a unit sesquiterpene acid from ent-halímico. Thus it will be seen which also holds the bioactivity effect the presence of a chiral molecule fragment.

A total of 54 compounds synthesized in this work have been sent to the Cancer Research Center of Salamanca for biological evaluation as antitumor agents. Some of these compounds are also valued comlo antimalarials and antituberculosis agents.