Papel del receptor nuclear de ácidos biliares NR1H4 (“farnesoid X receptor”, FXR) en el control de la expresión de genes implicados en el desarrollo de quimiorresistencia. Características funcionales de sus isoformas

Abstract

[ES] El descubrimiento de receptores específicos de membrana (como TGR5) y nucleares (como FXR) sensibles a la activación por ácidos biliares ha hecho que se reconozca la función de estas moléculas no sólo como meros detergentes digestivos sino también como moléculas señalizadoras implicadas en el control de diversas facetas del metabolismo. En este sentido, varios estudios han encontrado conexiones entre las vías de señalización intracelular relacionadas con los ácidos biliares y los procesos de proliferación y diferenciación en las células expuestas a estos compuestos, lo que concuerda con la observación de que existe un mayor riesgo de carcinogénesis en tejidos y órganos del circuito enterohepático (normalmente expuestos a concentraciones más elevadas de ácidos biliares) en ratones que no expresan FXR. Por otra parte, existen evidencias de la implicación de FXR en mecanismos de respuesta a la agresión química causada por sustancias exógenas, que determina que las células sanas sean más resistentes a las sustancias cancerígenas y las células tumorales sean más resistentes a la quimioterapia. Esto sugiere que FXR puede formar parte de un sistema más complejo de defensa celular al estrés químico, similar al sistema SOS muy conservado en bacterias, existen evidencias de la implicación en mecanismos de respuesta a la agresión química causada por sustancias exógenas, que determina que las células sanas sean más resistentes a las sustancias cancerígenas y las células tumorales sean más resistentes a la quimioterapia. Además, existen cuatro isoformas de este receptor nuclear cuya expresión parece ser específica de cada tejido, pero de las que se conoce muy poco sobre sus funciones específicas. Por ello, en esta Tesis Doctoral se han utilizado técnicas de biología molecular y cultivos celulares para abordar diferentes objetivos dirigidos a profundizar en el conocimiento de las características funcionales de las diferentes isoformas de FXR y su papel en el desarrollo de mecanismos de resistencia a la quimioterapia antitumoral en tumores del circuito enterohepático. La conclusión global obtenida tras el estudio es que: FXR está implicado en la activación de mecanismos de respuesta a la agresión química causada por sustancias endógenas y exógenas. Así, FXR puede formar parte de un complejo sistema de defensa celular al estrés químico, similar al sistema SOS que está muy conservado en bacterias. En células hepáticas e intestinales sanas, FXR puede jugar un papel de protección frente a sustancias genotóxicas y por lo tanto potencialmente cancerígenas, mientras que en las células tumorales FXR puede favorecer su mayor resistencia a la quimioterapia

[EN] The discovery of specific membrane receptors (as TGR5) and nuclear (as FXR) responsive to activation by bile acids has been recognized as having the function of these molecules is not merely as digestive detergents but also as signaling molecules involved in the control of various aspects of metabolism. In this respect, several studies have found connections between the intracellular signaling pathways associated with bile acids and processes of proliferation and differentiation in cells exposed to these compounds, which agrees with the observation that there is an increased risk of carcinogenesis tissues and organs of the enterohepatic circulation (usually exposed to higher concentrations of bile acids) on FXR knockout mice. Moreover, there is evidence of the involvement of FXR in response mechanisms to chemical attack caused by exogenous substances, which determines that healthy cells are more resistant to carcinogens and tumor cells more resistant to chemotherapy. This suggests that FXR may be part of a more complex cellular defense to chemical stress, similar to the highly conserved SOS system in bacteria, there is evidence of involvement in mechanisms of response to chemical attack caused by exogenous substances, which determines the Healthy cells are more resistant to carcinogens and tumor cells more resistant to chemotherapy. In addition, there are four isoforms of this nuclear receptor whose expression appears to be tissue specific, but which very little is known about their specific functions. Therefore, in this thesis have been used molecular biology techniques and cell culture to address different objectives to deepen the understanding of the functional characteristics of the different isoforms of FXR and its role in the development of mechanisms of resistance to chemotherapy antitumor tumors enterohepatic circulation. The overall conclusion obtained after the study is that: FXR is involved in the activation of response mechanisms to chemical attack caused by endogenous and exogenous substances. Thus, FXR can be part of a complex cellular defense system to chemical stress, similar to the SOS system that is highly conserved in bacteria. And bowel in healthy liver cells, FXR may play a role in protection against genotoxic substances and therefore potentially carcinogenic, while FXR tumor cells can contribute to their increased resistance to chemotherapy