Efectividad clínica y hemodinámica de la tromboendarterectomía pulmonar en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica

Abstract

[ES]La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) es una de las causas de hipertensión pulmonar (HP) grave con peor pronóstico vital.

En el 3.8% de los supervivientes a un episodio de tromboembolismo pulmonar agudo (TEPA), el sistema fibrinolítico fracasa y el trombo se organiza e integra en la pared del sistema arterial pulmonar, generándose HPTEC a partir de la obstrucción crónica de vasculatura arterial pulmonar, independientemente de la recurrencia de eventos tromboembólicos agudos. Aunque el desarrollo de HPTEC está etiopatogénicamente relacionado con la presencia previa de TEPA, más del 50% de los casos de HPTEC no presenta antecedente de TEPA clínicamente documentado, por lo que la incidencia de esta enfermedad probablemente sea mayor que la estimable a partir de la del TEPA.

La sintomatología inicial de la HPTEC es inespecífica (disnea de esfuerzo), y la instauración progresiva de la HP posibilita el desarrollo de hipertrofia ventricular derecha compensadora, lo que condiciona un retraso diagnóstico de la enfermedad que contribuye al mal pronóstico asociado a esta. La HP una vez instaurada evoluciona de forma progresiva en esta enfermedad, siendo factor determinante de la progresión de la HP los cambios histopatológicos reactivos de la microvasculatura pulmonar no afectada inicialmente por la obstrucción. La HPTEC es una forma de HP cuya historia natural se caracteriza por el fallecimiento de los pacientes en el seno de fracaso ventricular derecho. El fallecimiento de los pacientes con HPTEC acontece en poco tiempo desde el diagnóstico de HPTEC si no se instaura el tratamiento específico, que es la tromboendarterectomía pulmonar.

En las fases avanzadas de la enfermedad el desarrollo de vasculopatía reactiva de pequeño vaso limita la potencia curativa de la tromboendarterectomía pulmonar e incluso puede determinar su contraindicación. Estos dos hechos contrastados de infradiagnóstico y retraso diagnóstico de la HPTEC, privan a un importante porcentaje de pacientes con HP de origen tromboembólico de la posibilidad de acceder a una opción terapéutica potencialmente curativa como es la tromboendarterectomía pulmonar.

La tromboendarterectomía pulmonar es un procedimiento quirúrgico técnicamente muy exigente que se realiza en un escaso número de centros a nivel mundial. La investigación desarrollada en esta Tesis Doctoral expone la experiencia más extensa en España en la aplicación de la tromboendarterectomía pulmonar como tratamiento de la HPTEC, y analiza los resultados de la tromboendarterectomía pulmonar en términos de mortalidad perioperatoria y efectividad en cuanto a regresión de la HP, mejoría de la situación funcional y supervivencia a largo plazo.

La serie analizada en esta Tesis Doctoral está integrada por 46 pacientes consecutivos afectos de HTPTC sometidos a la realización de tromboendarterectomía pulmonar entre Febrero de 1996 y Diciembre de 2010 en un mismo centro hospitalario. Los criterios de inclusión para la realización de la tromboendarterectomía pulmonar fueron: (1) HTPTC proximal sintomática, (2) presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor de 25 mmHg, (3) resistencia vascular pulmonar (RVP) mayor de 300 dinas·s·cm-5, y (4) concordancia entre la magnitud de RVP y los defectos de perfusión objetivados en la gammagrafía y la arteriografía pulmonares. La tromboendarterectomía pulmonar se realizó según el protocolo descrito por el grupo de la Universidad de California (San Diego, EE.UU). La técnica quirúrgica aplicada consistió en la realización de endarterectomía pulmonar bilateral mediante esternotomía media con soporte de circulación extracorpórea y períodos de parada circulatoria intermitente en hipotermia profunda. El acceso y visualización de las localizaciones más distales de la enfermedad tromboembólica se optimizó mediante el empleo de un angioscopio rígido HOPKINS II (KARL STORZ, Tuttlingen, Germany) de 5mm de diámetro con ópticas de 0º-30º-45º conectado a una videocámara TWINVIDEO (KARL STORZ, Tuttlingen, Germany)

Se ha evaluado la efectividad hemodinámica inmediata de la tromboendarterectomía pulmonar mediante la reducción de las cifras de presión pulmonar, la mejoría de los parámetros funcionales del ventrículo derecho y la optimización del gasto cardiaco. La efectividad hemodinámica de tromboendarterectomía pulmonar a largo plazo se ha evaluado mediante la estimación ecocardiográfica de la presión sistólica pulmonar y mediante la determinación de parámetros funcionales del ventrículo derecho. La efectividad clínica de la tromboendarterectomía pulmonar se ha evaluado mediante la mejoría en la clase funcional de los pacientes y el incremento en la distancia recorrida en el test de los 6 minutos. Se ha analizado la influencia de variables clínico-demográficas, operatorias y hemodinámicas sobre la mortalidad hospitalaria y la supervivencia, y se ha realizado un análisis parcial de la mortalidad hospitalaria desde el año 2004.

En esta Tesis Doctoral se ha confirmado que la tromboendarterectomía pulmonar determina una mejoría hemodinámica inmediata en los pacientes con HPTEC. Junto con la mejoría hemodinámica inmediata, también se ha evidenciado que los pacientes experimentan una mejoría en la clase funcional y en la capacidad de ejercicio significativas, y que esta mejoría funcional es patente ya en las primeras semanas postoperatorias. Esta efectividad hemodinámica, clínica y funcional obtenida con la tromboendarterectomía pulmonar en la serie objeto de esta Tesis Doctoral se consigue con una tasa de mortalidad perioperatoria global del 13% (6/46) (IC 95%: 4%-24%), que se redujo a partir del año 2004, período en el que se intervino el 78% de los pacientes, a 6% (2/36) (IC 95%: 0%-14%). Esta mortalidad perioperatoria registrada en la serie estudiada en esta Tesis Doctoral se encuentra dentro del rango publicado por grupos de trabajo que han analizado series con mayor número de pacientes y por aquellos grupos con mayor experiencia acreditada.

Esta Tesis Doctoral ha contribuido a acrecentar la evidencia existente sobre el hecho de que aquellos pacientes con valores preoperatorios de RVP mayores de 1000 dinas·s·cm-5 integran un subgrupo de pacientes de alto riesgo quirúrgico, tal y como han de demostrado otros investigadores. En relación con la supervivencia, esta Tesis Doctoral ofrece datos de seguimiento a quince años, en los que la supervivencia acumulada a 15 años, incluyendo la mortalidad hospitalaria, fue 84% ± 5% (IC 95%: 74%-93%), y si se obvia la mortalidad hospitalaria, 97% ± 3% (IC 95%: 91%-100%). La supervivencia media de la serie fue 155 ± 10 meses, y en el momento de finalizar el seguimiento aún no se había alcanzado la mediana de la supervivencia. Estos datos de supervivencia a largo plazo tras la tromboendarterectomía pulmonar obtenidos en esta Tesis Doctoral refuerzan el concepto propuesto por varios autores de que la tromboendarterectomía pulmonar representa el tratamiento curativo de la HPTEC.

Existe consenso en la literatura científica sobre la efectividad y los beneficios aportados a corto plazo por la tromboendarterectomía pulmonar. Sin embargo, son escasos los estudios de seguimiento que informan de la mejoría funcional a largo plazo determinada por la tromboendarterectomía pulmonar. En este sentido, en esta Tesis Doctoral se ha analizado la durabilidad a largo plazo de la mejoría en los parámetros de funcionalidad del ventrículo derecho, así como de la mejoría en el estado funcional y la capacidad de ejercicio de los pacientes. Esta Tesis Doctoral ha demostrado que la supervivencia a largo plazo de los pacientes sometidos a la tromboendarterectomía pulmonar es excelente, y que la efectividad clínica y hemodinámica inicialmente determinadas por la tromboendarterectomía pulmonar se mantienen estables hasta el final del seguimiento.

Los resultados aportados por esta Tesis Doctoral contribuyen a afianzar el concepto de que la tromboendarterectomía pulmonar proporciona unos resultados de supervivencia y mejoría clínica y funcional excelentes con una mortalidad perioperatoria aceptable. Estos resultados derivados de esta Tesis Doctoral añaden evidencia al estado de conocimiento científico actual sobre los beneficios de la realización de la tromboendarterectomía pulmonar en pacientes con HPTEC, cuyo pronóstico vital sin esta intervención es muy sombrío con una evolución fatal a corto plazo.

La confirmación en esta Tesis de la potencia curativa de la tromboendarterectomía pulmonar en los pacientes afectos de HPTEC contribuirá a estimular la búsqueda activa de la etiología tromboembólica en los pacientes con HP de causa desconocida, especialmente tras un episodio de tromboembolismo pulmonar agudo, así como la derivación con carácter prioritario y de forma precoz de los pacientes con HPTEC a centros especializados en los que se pueda realizar de forma precoz el tratamiento quirúrgico, lo que favorecerá la probabilidad de mejoría clínica y hemodinámica y del pronóstico vital de los pacientes tras la tromboendarterectomía pulmonar.

[EN]Chronic thromboembolic pulmonary hypertension ( CTEPH ) is one of the causes of pulmonary hypertension (PH ) with worse prognosis grave .

In 3.8% of the survivors of an episode of acute pulmonary thromboembolism (TEPA ) , the fibrinolytic system fails and the thrombus organizes and integrates in the wall of pulmonary arterial system , generating CTEPH from chronic obstruction pulmonary arterial vasculature, irrespective of recurrence of acute thromboembolic events. Although development of CTPH is aetiopathogenically related to the previous presence of TEPA , over 50 % of cases of CTPH no history of clinically documented TEPA , so that the incidence of this disease is likely greater than the estimable from of TEPA .

The initial symptoms of CTEPH is nonspecific ( dyspnea ) , and the gradual introduction of the HP enables the development of compensatory right ventricular hypertrophy , which conditions a delayed diagnosis of disease that contributes to the poor prognosis associated with this . The HP once instituted progressively evolves in this disease , being determinant of the progression of histopathological changes reagents HP pulmonary microvasculature not initially affected by the obstruction. CTEPH is a form of HP whose natural history is characterized by the death of patients within the right ventricular failure. The death of patients with CTEPH occurs shortly after diagnosis of CTEPH if specific treatment is pulmonary thromboendarterectomy is not initiated .

In advanced stages of the disease development of small vessel vasculopathy reactive power limits the curative pulmonary thromboendarterectomy and can even determine its contraindication . These two hard evidence of underdiagnosis and delayed diagnosis of CTEPH , deprive a substantial proportion of patients with pulmonary thromboembolic origin of the ability to access a potentially curative therapeutic option as pulmonary thromboendarterectomy .

Pulmonary thromboendarterectomy is a technically demanding surgical procedure performed on a limited number of centers worldwide. The research developed in this thesis presents the most extensive experience in Spain in the implementation of pulmonary thromboendarterectomy for treatment of CTEPH , and analyzes the results of pulmonary thromboendarterectomy in terms of perioperative mortality and effectiveness in terms of regression of HP , improvement in functional status and long-term survival .

The series analyzed in this Thesis consists of 46 consecutive patients with CTEPH undergoing pulmonary thromboendarterectomy performing between February 1996 and December 2010 in the same hospital. Inclusion criteria for performing pulmonary thromboendarterectomy were: (1 ) symptomatic proximal CTEPH , (2 ) increased mean pulmonary arterial pressure ( mPAP ) of 25 mmHg , ( 3) pulmonary vascular resistance (PVR ) greater than 300 dyne · s · cm -5, and ( 4) correlation between the magnitude of RVP and objectified perfusion defects on scintigraphy and pulmonary arteriography. Pulmonary thromboendarterectomy was performed according to the protocol described by the group at the University of California ( San Diego , USA) . The surgical technique used was to conduct bilateral pulmonary endarterectomy through a median sternotomy with cardiopulmonary bypass support and periods of intermittent deep hypothermic circulatory arrest . Access and visualization of the more distal locations of thromboembolic disease was optimized by using a rigid angioscopic HOPKINS II ( KARL STORZ , Tuttlingen , Germany) 5mm diameter optics 0 º -30 º -45 º connected to a TWINVIDEO camcorder ( KARL STORZ , Tuttlingen , Germany)

We assessed the effectiveness of the immediate hemodynamic pulmonary thromboendarterectomy by reducing the numbers of pulmonary pressure , improvement of right ventricular functional parameters and optimization of cardiac output. Hemodynamic effectiveness of long-term pulmonary thromboendarterectomy has been evaluated by echocardiographic estimation of systolic pulmonary pressure and by determining right ventricular functional parameters . The clinical effectiveness of pulmonary thromboendarterectomy was evaluated by improvement in functional class patients and the increase in the distance walked in the 6-minute test . We analyzed the influence of clinical and demographic variables, hemodynamic and operative on hospital mortality and survival, and has performed a partial analysis of hospital mortality since 2004 .

In this thesis it has been confirmed that pulmonary thromboendarterectomy determines immediate hemodynamic improvement in patients with CTEPH . Along with the immediate hemodynamic improvement , it has also been shown that patients experience an improvement in functional class and exercise capacity significant , functional improvement and that this is already apparent in the first postoperative weeks. This hemodynamic , clinical and functional effectiveness obtained with pulmonary thromboendarterectomy in the series object of this PhD thesis is achieved with an overall perioperative mortality rate of 13% (6/46) (95 % CI: 4% -24 %), which was reduced from 2004 , a period that intervened 78 % of patients , 6 % (2/36) (95 % CI: 0 % -14 %). The perioperative mortality rate in the series studied in this thesis is within the range published by workgroups that used larger series of patients and those groups most proven experience .

This doctoral thesis has contributed to increasing the existing evidence on the fact that patients with preoperative PVR values ​​greater than 1000 dyne · s · cm -5 integrate a subgroup of patients at high surgical risk , as other researchers have shown for . Regarding survival, this thesis provides monitoring data to fifteen years, in which the 15-year cumulative survival , including hospital mortality was 84 % ± 5 % (95 % CI: 74 % -93 %) , and whether hospital mortality is obvious , 97% ± 3% ( 95 % CI: 91 % -100 %). The median survival of the series was 155 ± 10 months, and when the end of the track had not yet reached the median survival . These data of long-term survival after pulmonary thromboendarterectomy obtained in this thesis reinforce proposed by several authors that pulmonary thromboendarterectomy is the current treatment of CTEPH concept .

There is consensus in the scientific literature on the effectiveness and the benefits to short-term pulmonary thromboendarterectomy . However , few follow-up studies reporting the long-term functional improvement determined by pulmonary thromboendarterectomy . In this sense, this thesis has analyzed the long-term durability of the improvement in the parameters of right ventricular function , as well as improvement in functional status and exercise capacity of patients. This doctoral thesis has shown that long-term survival of patients undergoing pulmonary thromboendarterectomy is excellent, and the clinical and hemodynamic effectiveness initially determined by pulmonary thromboendarterectomy are stable until the end of follow up .

The results provided by this thesis contribute to strengthen the concept that pulmonary thromboendarterectomy provides a survival results and excellent clinical and functional improvement with acceptable perioperative mortality . These results from this thesis add evidence to the state of current scientific knowledge about the benefits of performing pulmonary thromboendarterectomy in CTEPH patients whose prognosis without this intervention is very grim with a fatal outcome in the short term .

Confirmation in this thesis the healing power of thromboendarterectomy in patients with CTEPH help stimulate the active pursuit of thromboembolic etiology in patients with pulmonary hypertension of unknown cause , especially after an episode of acute pulmonary embolism and the priority referral and early form of CTEPH patients to specialized centers that can be carried out early surgical treatment , which will favor the likelihood of clinical improvement and hemodynamics and prognosis of patients after pulmonary thromboendarterectomy.