Desorganización de la actividad cortical y rendimiento neurocognitivo en pacientes de esquizofrenia y sus familiares de primer orden

Abstract

[ES]A pesar de los grandes esfuerzos realizados durante las últimas décadas en la investigación de la esquizofrenia, aún hoy día existen numerosos interrogantes en cuanto a su sustrato neurobiológico, lo que impide la completa comprensión de su neurofisiopatología subyacente. Concretamente, muchos de los avances realizados en los últimos años apuntan no tanto hacia un problema neurológico bien localizado, sino hacia una disfunción cerebral más generalizada y ampliamente distribuida. En este sentido, el correcto equilibrio de la actividad neural oscilatoria y su sincronización, especialmente en bandas de alta frecuencia como gamma, tiene probablemente mucho que decir en cuanto a la organización de las redes corticales y, en última instancia, el funcionamiento cognitivo básico y superior. La descoordinación de la actividad neural de alta frecuencia es compatible con varios modelos etiopatológicos de la esquizofrenia: 1) un síndrome de desconexión que se remonta a etapas tempranas en los procesos del neurodesarrollo; 2) alteraciones neuroanatómicas y en varios sistemas de neurotransmisión, especialmente en las vías GABAérgicas de interneuronas inhibitorias; y 3) una prominente disfunción de la integración neural que podría parcialmente subyacer a su expresión clínica. Una forma de medir la desorganización de la actividad neural oscilatoria es mediante el parámetro de potencia ruido o ruido cortical. Esta medida se refiere básicamente a la actividad electroencefalográfica (EEG) fuera de fase o no relacionada con la estimulación externa y comprendería la actividad procedente de otros procesos corticales independientes de la tarea. Según datos previos, la desorganización de la actividad neural en alta frecuencia en esquizofrenia se caracteriza por una falta de desactivación en aquellas áreas previamente activadas en reposo en detrimento de aquellas otras regiones vinculadas a la eficiente ejecución de la tarea. Por lo tanto, es esperable que los pacientes con esquizofrenia presenten un exceso generalizado de actividad gamma, que además estaría vinculado a un peor rendimiento cognitivo y a una mayor sintomatología psicótica. Dada la alta contribución génica tanto a la actividad oscilatoria como al desarrollo de la propia enfermedad, es de esperar que estas alteraciones estén presentes en familiares sanos de pacientes con esquizofrenia y/o vinculadas a variaciones genéticas de riesgo, tales como aquellas en los genes de la neuregulina, que a su vez probablemente son clave para el desarrollo de la transmisión inhibitoria. En el presente trabajo se reclutó una muestra de 53 pacientes con esquizofrenia, 30 de los cuales sólo habían recibido un mínimo tratamiento farmacológico (primeros episodios o pacientes libres de medicación en su reclutamiento que fueron clínicamente estabilizados a corto plazo mediante una dosis mínima de haloperidol para su evaluación neurofisiológica y neuropsicológica). Asimismo, en el estudio también participaron 24 familiares de pacientes con esquizofrenia y 27 controles sanos. Se valoró en los participantes la sintomatología clínica (Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS), la cognición (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia; BACS) y diversos parámetros neurofisiológicos (P3a, P3b y ruido cortical en la banda de frecuencia gamma) a través de un paradigma odd-ball (de estímulo diana inesperado). Se realizaron análisis estadísticos de componentes factoriales de la actividad ruido, de contraste intergrupal y de regresión entre las distintas variables, y de predicción de la condición de paciente a partir del parámetro de ruido cortical. Nuestros resultados dieron evidencia de que el ruido cortical en banda gamma: 1) se distribuye de forma coherente con la red modo por defecto (RMD) a lo cual cabe añadir un importante factor de actividad frontal-lateral; 2) se muestra mayor en pacientes de esquizofrenia para el factor RMD; 3) es mayor para el factor frontal en aquellos pacientes que tienen un déficit significativo en las funciones cognitivas con mayor procesamiento frontal (memoria de trabajo y resolución de problemas); 4) Correlaciona de forma inversa en el factor frontal con el rendimiento en resolución de problemas; y 5) se comporta como el mejor predictor del diagnóstico de esquizofrenia cuando es medido como factor RMD. El estudio del grupo de familiares sanos de pacientes con esquizofrenia y de las condiciones de riesgo para las tres variantes genéticas de la neuregulina ofreció resultados negativos en todo caso. Tampoco se encontraron evidencias significativas de que el origen de las alteraciones en ruido cortical gamma en nuestros pacientes se debiera a otros factores como la medicación psicótica o el artefacto muscular/ocular. Como conclusión, nuestros pacientes con esquizofrenia parecen tener un estado de hiperactivación cortical que podría corresponder a la RMD dada su distribución topográfica. Asimismo, un exceso de activación en la región frontal-lateral, pero no en la RMD, caracteriza a aquellos pacientes que sufren de un déficit cognitivo en las dimensiones con mayor carga frontal. Estos resultados se podrían interpretar como una condición de hiperexcitación cortical común a todos los pacientes de esquizofrenia en las regiones frontales-mediales y parietales-laterales. Adicionalmente, una extensión de tal hiperactivación a las regiones frontales-laterales sería característica de aquellos pacientes con peor rendimiento cognitivo de tipo frontal, lo que podría constituir una base etiológica diferenciada dentro del habitual síndrome de la esquizofrenia. Estos resultados son compatibles con modelos precedentes que interpretan esta enfermedad en clave de una organización ineficiente de la actividad cortical o que entienden una alta variabilidad en su sustrato neurobiológico. El estudio de familiares sanos y de las variantes de riesgo para la neuregulina no demostró un vínculo hereditario/genético entre la expresión de la actividad ruido gamma y la propia enfermedad. Estos resultados no permiten confirmar al exceso de ruido cortical gamma como endofenotipo para la esquizofrenia. Sin embargo, limitaciones tales como el tamaño de las muestras de familiares y de los participantes con genotipado tampoco nos permiten descartar esta hipótesis a expensas de su confirmación en futuros trabajos.

[EN]Despite the great efforts made over the past decades in schizophrenia research , today there are many questions regarding its neurobiological substrate, which prevents complete understanding of its underlying neurophysiopathology . Specifically , many of the advances made ​​in recent years point to a not so well localized neurological problem , but to a more general and widespread cerebral dysfunction. In this sense, the right balance of neural oscillatory activity and its synchronization, especially in high frequency bands as gamma , probably has a lot to say about the organization of cortical networks and , ultimately , the basic cognitive functioning and top . The lack of coordination of neural activity high frequency etiopathologic supports multiple models of schizophrenia : 1 ) disconnection syndrome dating back to early neurodevelopmental processes , 2) and neuroanatomical alterations in several neurotransmitter systems , especially in GABAergic inhibitory interneurons roads , and 3) a leading neural dysfunction integration may partially underlie the clinical expression . One way to measure the disorganization of neural oscillatory activity is through the power noise parameter or cortical noise. This measure refers basically to electroencephalographic activity (EEG ) out of phase or not related to external stimulation and understand the activity from other cortical processes independent of the task. According to previous data , disruption of neural activity at high frequency in schizophrenia is characterized by a lack of deactivation in areas previously activated at rest at the expense of those other regions linked to the efficient execution of the task. Therefore, it is expected that patients with schizophrenia present generalized excess gamma activity , also be linked to a worse cognitive performance and greater psychotic symptoms . Given the high genetic contribution to both oscillatory activity and the development of the disease itself, it is expected that these alterations are present in healthy relatives of patients with schizophrenia and / or related to genetic variations of risk , such as those in genes neuregulin , which in turn is probably key to the development of inhibitory transmission . In this study a sample of 53 patients with schizophrenia were recruited , 30 of whom had received only minimal pharmacological treatment ( first episode or medication-free patients in their recruitment were clinically stabilized by a short-term low doses of haloperidol for neurophysiological and neuropsychological their ) evaluation. Furthermore , the study also included 24 relatives of patients with schizophrenia and 27 healthy controls. , Cognition ( Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia ; BACS ) clinical symptoms (PANSS Positive and Negative Syndrome Scale) was assessed in participants and various neurophysiological parameters ( P3a , P3b and cortical noise in the gamma frequency band ) through an odd -ball paradigm ( unexpected target stimulus ) . Statistical analysis of components of the noise factor activity, and regression intergroup contrast between different variables were performed , and prediction of patient status from cortical noise parameter . Our results provide evidence that cortical gamma -band noise : 1 ) spreads consistent with the default mode ( RMD ) to which must be added an important factor front-side network activity , 2) it shows higher in patients schizophrenia for the RMD factor 3) is greater for the frontal factor in patients with significant deficits in cognitive functions more frontal processing (working memory and problem solving ), 4) correlates inversely with the factor front with performance in problem solving , and 5 ) behaves as the best predictor of the diagnosis of schizophrenia when measured as RMD factor . The study group of healthy relatives of patients with schizophrenia and the risk conditions for the three genetic variants of neuregulin gave negative results in all cases . No significant evidence that the origin of the alterations in cortical gamma noise in our patients was due to other factors such as psychotic medication or muscle / ocular artifact found. In conclusion, our patients with schizophrenia seem to have a state of cortical hyperactivation that could correspond to the RMD given its topographic distribution . Furthermore, excessive activation in the front-side but not in the RMD area characterizes those patients suffering from a cognitive deficit in dimensions greater front loading . These results could be interpreted as a condition of cortical hyperarousal common to all schizophrenia patients in the frontal - parietal - medial and lateral regions . Additionally , an extension of such hyperactivation - side frontal regions would be characteristic of patients with worse cognitive performance of the frontal type , which could be a distinct etiological basis within the usual syndrome of schizophrenia. These results are compatible with previous models that interpret key disease in an inefficient organization of cortical activity or understand high variability in neurobiological substrate . The study of healthy relatives and the risk variants for neuregulin showed no hereditary / genetic link between the expression of gamma activity noise and the disease itself. These results do not confirm the excess noise cortical gamma as endophenotypes for schizophrenia. However, limitations such as sample size and family of participants with genotyping not allow us to rule out this hypothesis at the expense of his confirmation in future studies.