Papel del genoma mitocondrial y del estrés oxidativo en la regulación de la expresión de sistemas de quimiorresistencia: biliverdina reductasa y proteínas ABC

Abstract

[ES]La acumulación intracelular de compuestos endógenos o xenobióticos potencialmente tóxicos puede producir alteraciones en el equilibrio redox celular y desencadenar situaciones de estrés oxidativo que finalmente conduzcan a la muerte celular por apoptosis o necrosis.

En estas circunstancias se ponen en marcha distintos mecanismos de defensa celular entre los que se incluyen la activación de diversos sistemas antioxidantes, la inducción de mecanismos de biotransformación y eliminación de sustancias tóxicas, mediados por enzimas de fase I y fase II, así como por bombas exportadoras de la superfamilia ABC ("ATP-Binding Cassette"), y la potenciación de rutas de supervivencia celular. A pesar de la importancia de estos sistemas de defensa celular, los mecanismos implicados en su regulación no se conocen en profundidad.

La coordinación de la expresión de los genomas nuclear y mitocondrial es fundamental para la correcta ejecución de funciones celulares como la respuesta a situaciones de estrés químico y oxidativo. Así, existen vías de "señalización retrógrada", mediante las que las señales procedentes de la mitocondria pueden modular la expresión de genes nucleares. Puesto que estos orgánulos presentan una gran sensibilidad a la toxicidad inducida por compuestos endógenos y xenobióticos, la activación de rutas de señalización retrógrada podría participar en la regulación de la expresión de genes implicados en mecanismos de defensa celular, lo que da lugar a un fenotipo celular caracterizado por una mayor quimiorresistencia.

Por todo ello, el objetivo global de esta Tesis Doctoral fue analizar el papel del genoma mitocondrial en la regulación de la expresión de distintas proteínas y en la activación de rutas de señalización implicadas en los mecanismos de defensa frente al daño oxidativo y la muerte celular inducidos por compuestos endógenos y xenobióticos potencialmente tóxicos.

Los resultados obtenidos en este estudio indican que el genoma mitocondrial juega un papel fundamental en la regulación de la expresión de genes nucleares implicados en los mecanismos de defensa celular, mediante rutas de señalización retrógrada. Así, la ausencia de genoma mitocondrial y la acción de distintos mecanismos de defensa antioxidante como el ciclo biliverdina/bilirrubina mediado por la biliverdina reductasa pueden amortiguar el estrés oxidativo y aumentar la resistencia a la muerte celular generados por distintos agentes agresores.

[EN]The intracellular accumulation of potentially toxic endogenous compounds or xenobiotics can alter the cellular redox balance and oxidative stress trigger situations that ultimately lead to cell death by apoptosis or necrosis.

In these circumstances implemented by various cellular defense mechanisms including the activation of various antioxidant systems , mechanisms inducing biotransformation and elimination of toxic substances, mediated by enzymes of phase I and phase II are included , as well as pumps exporters of the ABC ( " ATP -Binding Cassette" ) superfamily , and enhancing cell survival pathways . Despite the importance of these cellular defense systems , the mechanisms involved in its regulation are not well understood.

Coordination of expression of nuclear and mitochondrial genomes is essential for the proper execution of cellular functions such as response to situations of chemical and oxidative stress. Thus, there are ways of " retrograde signaling " , through which the signals from the mitochondria can modulate the expression of nuclear genes. Since these organelles have a high sensitivity to the toxicity induced by endogenous and xenobiotic compounds , the retrograde activation of signaling pathways may be involved in regulating the expression of genes involved in cellular defense mechanisms , which results in a cell phenotype characterized by increased chemoresistance .

Therefore, the overall aim of this thesis was to analyze the role of the mitochondrial genome in regulating the expression of different proteins and activation of signaling pathways involved in the defense mechanisms against oxidative damage and cell death induced by potentially toxic endogenous and xenobiotic compounds .

The results obtained in this study indicate that mitochondrial genomes plays a key role in regulating the expression of nuclear genes involved in cellular defense mechanisms by retrograde signaling pathways . Thus, the absence of mitochondrial genome and the action of different antioxidant defense mechanisms such as cycle biliverdin / bilirubin biliverdin reductase mediated oxidative stress can dampen and increase resistance to cell death caused by various stressors.