Desarrollo de algoritmos bioinformáticos para estudios de genómica funcional: aplicaciones en cáncer

Abstract

[ES]La presente Tesis Doctoral se enmarca en las áreas de conocimiento de la Bioinformática y Biología Computacional y también de la Genómica Funcional y Genómica del Cáncer. El objetivo fundamental de la Genómica Funcional es entender cómo funciona el genoma en su conjunto mediante el análisis de la actividad de todos sus genes y de los múltiples factores que regulan o influyen la expresión de los mismos, así como otras entidades biomoleculares relacionadas. La recolección sistemática de información y datos procedentes de tecnologías genómicas experimentales globales a gran escala proporciona un punto de partida para desvelar la actividad del genoma y el comportamiento de los sistemas vivos asociado a su genoma. En este marco temático, el trabajo de esta Tesis Doctoral ha sido el desarrollo y aplicación de varios algoritmos bioinformáticos para el análisis de datos sobre muestras humanas de pacientes con cáncer procedentes de diversas plataformas genómicas de alta densidad, así como su integración e interpretación para descubrir los genes y procesos biológicos alterados en dichas patologías. En concreto se han analizado datos de los tipos mayoritarios de leucemias agudas y crónicas (ALL, AML, CLL, CML), de cáncer colorectal (CRC) metastásico y de tumores cerebrales primarios de tipo glioblastoma multiforme (GBM). Los resultados concretos obtenidos, enunciados modo breve, son: (1) desarrollo de un clasificador multiclase para diferenciar subtipos patológicos basado en perfiles globales de expresión (¿geNetClassifier¿); (2) desarrollo de un método para análisis cuantitativo de alteraciones genómicas del número de copias de DNA (CNA) y detección de puntos de ruptura en el genoma, aplicado a muestras de cáncer; (3) desarrollo de un método para análisis integrado de alteraciones genómicas en número de copias (CN) y alteraciones transcriptómicas de la expresión génica (GE); (4) desarrollo de un algoritmo y una aplicación web para análisis biológico funcional basado en asociación recíproca múltiple de genes y términos biológicos derivados de diferentes espacios de anotación

[EN]The present thesis is part of the knowledge areas of Bioinformatics and Computational Biology and Functional Genomics and Cancer Genomics . The fundamental objective of the Functional Genomics is to understand how the genome works as a whole by analyzing the activity of all genes and the multiple factors that regulate or influence the expression of these and other biomolecular related entities. The systematic collection of information and data from global experimental large-scale genomic technologies provides a starting point to unravel genome activity and behavior of living systems associated genome. The work of this thesis has been the development and implementation of several bioinformatics algorithms for analyzing data on human samples of cancer patients from different genomic platforms high density as well as their integration and interpretation to discover altered genes and biological processes in these diseases . Specifically used data of the major types of acute and chronic leukemia (ALL , AML, CLL , CML ) , metastatic colorectal cancer ( CRC) and primary brain tumors glioblastoma multiforme (GBM ) type . Concrete results , statements briefly, they are: (1 ) development of a classifier multiclass to differentiate pathologic subtypes based on global expression profiles ( geNetClassifier ) , (2 ) development of a method for quantitative analysis of genomic alterations in the number DNA copy (CNA ) and detection of breakpoints within the genome , applied to cancer samples , (3) development of a method for analysis of genomic alterations in integrated copy number (CN) and transcriptomic alterations of gene expression (GE ) , (4 ) development of an algorithm and a Web application to biological functional analysis based on mutual association of multiple genes and biologically derived annotation of different spaces.