Desarrollo de modelos experimentales de colangiocarcinoma y su utilización en la investigación del interés de los transportadores asbt y oct1 en la vectorización de fármacos antitumorales

Abstract

[ES] Los tumores hepáticos constituyen el quinto tipo de cáncer más frecuente y son la tercera causa de muerte por esta enfermedad. El carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma son los tumores hepáticos primarios más frecuentes. Ambos presentan una alta tasa de mortalidad, debido a su evolución silenciosa que dificulta su diagnóstico, y a unas opciones terapéuticas limitadas. Muchos de los fármacos antitumorales utilizados en la clínica actual, como el sorafenib, presentan una baja efectividad por la aparición de resistencia a la quimioterapia; por lo que conocer los mecanismos que pueden reducir la eficacia antitumoral puede ofrecer ventajas para la selección adecuada de los pacientes candidatos a responder al tratamiento. Además, en muchas ocasiones los efectos secundarios adversos causados por la quimioterapia hacen que el tratamiento tenga que ser interrumpido, por lo que dirigir el fármaco de manera selectiva hacia las células tumorales evitando el efecto tóxico en otros tejidos podría ser una buena estrategia. Por ello, en esta Tesis Doctoral se han utilizado modelos in vitro e in vivo para profundizar en varios aspectos relacionados con la patogénesis del colangiocarcinoma, y se han evaluado estrategias de vectorización de fármacos. Además, se han empleado técnicas de biología molecular y cultivos celulares para investigar el papel de proteínas transportadoras implicadas en la vectorización o en la resistencia a fármacos antitumorales. Del trabajo realizado en esta Tesis Doctoral podemos concluir que se ha puesto a punto un modelo animal de colangiocarcinogénesis con utilidad para profundizar en el conocimiento de la patogénesis y el desarrollo de este tumor, en el que se ha constatado que la acumulación crónica de ácidos biliares estimula la proliferación y favorece el desarrollo de tumores colangiolares. Por otro lado se ha propuesto al transportador de ácidos biliares ASBT como una potencial diana para la vectorización de derivados citostáticos de ácidos biliares como el Bamet-UD2 (formado a partir de la unión del cisplatino con dos moléculas del ácido ursodesoxicólico). También se ha observado que el desarrollo de tumores hepáticos como el carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma se acompaña muy frecuentemente de una caida de los niveles de expresión del transportador de cationes orgánicos OCT1, junto con la aparición de variantes genéticas en este transportador, que pueden afectar de manera significativa a la capacidad de las células tumorales de captar y por lo tanto de responder al tratamiento con sorafenib.

[EN] Liver tumors are the fifth most common cancer and are the third leading cause of death from this disease. Hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma are the most common primary liver tumors. Both have a high mortality rate due to its silent evolution difficult to diagnose , as a limited therapeutic options . Many antitumor drugs in current clinical use , such as sorafenib, have low effectiveness in the development of resistance to chemotherapy , so understanding the mechanisms that can reduce the antitumor efficacy may offer advantages for the proper selection of patients candidates to respond to treatment. Moreover , in many cases the adverse side effects caused by chemotherapy make treatment has to be discontinued , so direct the drug selectively to tumor cells avoiding the toxic effects in other tissues might be a good strategy. Therefore, in this thesis have been used in vitro and in vivo models to further various aspects of the pathogenesis of cholangiocarcinoma , and have evaluated drug vectorization strategies . We have used molecular biology techniques and cell cultures to investigate the role of proteins involved in conveyor vectorization resistance or antitumor drugs.