Implicación de las quinasas humanas VRK1 y VRK2 en las rutas de respuesta a daño genético y apoptosis

Abstract

[ES] Uno de los mecanismos fundamentales para la supervivencia de la célula y el mantenimiento de la integridad y fidelidad del ADN es la respuesta al daño en el ADN o DDR (DNA Damage Response). Cualquier tipo de daño en el ADN debe ser detectado tempranamente y corregido con el fin de evitar mutagénesis, bloqueos en la transcripción y replicación, citotoxicidad o muerte celular. El fallo en la reparación del ADN produce inestabilidad cromosómica la cual puede conducir a la tumorogénesis. Hemos estudiado el papel de la quinasa humana VRK1 en respuesta al daño en el ADN, así como también su efecto sobre proteínas clave en la DDR de manera independiente de la quinasa ATM. Hemos encontrado que VRK1 se activa rápidamente en respuesta a daño genotóxico, situándose en el ápice de la ruta de señalización mediando el correcto reclutamiento de la proteína NBS1 de manera independiente de ATM a las roturas de doble cadena del ADN inducidas por radiación ionizante o fármacos quimioterapéuticos como la doxorubicina. VRK1 interacciona con NBS1 de manera independiente de daño génico, además, NBS1 se presenta como una nueva diana de fosforilación de esta quinasa. También, hemos determinado que la presencia de las quinasas VRK1 y ATM es estrictamente necesaria para mantener la estabilidad proteica de NBS1, evitando su degradación mediada por la ubiquitina-ligasa E3 RNF8. Así, concluimos que VRK1 media la rápida respuesta del daño en el ADN de manera independiente de ATM.

Por otro lado, también estudiamos la implicación de la quinasa humana VRK2 en el mecanismo de la apoptosis. Hemos encontrado que esta quinasa modula el proceso de apoptosis por vía intrínseca a través de su interacción con la proteína anti-apoptótica Bcl-xL. Además, regula negativamente la expresión génica de Bax mediado por su promotor. Adicionalmente, hemos demostrado que los bajos niveles de VRK2 incrementan la sensibilidad de las células a fármacos quimioterapéuticos como la camptotecina.