Función de Dot1 en el checkpoint de recombinación meiótica y en la tolerancia al daño en el DNA

Abstract

[ES] Las modificaciones post-traduccionales de las histonas repercuten en numerosas funciones biológicas, regulando procesos esenciales como la transcripción, la replicación, la reparación del DNA, la recombinación o el control del ciclo celular. En la presente tesis doctoral se ha estudiado la influencia de la metilación de la lisina 79 de la histona H3 (H3K79me), mediada en exclusiva por la singular enzima Dot1, en mecanismos celulares implicados en el mantenimiento de la integridad genómica. Así, hemos dilucidado las bases moleculares de la función de Dot1 en el checkpoint de recombinación meiótica en Saccharomyces cerevisiae, un mecanismo de vigilancia que asegura la correcta distribución del material genético a los gametos. La metilación de H3K79me es necesaria para la apropiada localización y activación de proteínas adaptadoras y efectoras del checkpoint, que consiguen disparar este mecanismo de supervivencia celular. Además, hemos expandido nuestra investigación a la meiosis en mamíferos analizando la distribución de DOT1L y de la metilación de H3K79me en espermatocitos de ratón. Los patrones diferenciales de localización de las distintas formas de H3K79me, apuntan a funciones específicas para cada marca epigenética durante la espermatogénesis. Por otro lado, puesto que Dot1 también actúa durante el ciclo mitótico, hemos determinado la relevancia funcional de la metilación de H3K79 en la tolerancia al daño por alquilación en el DNA mediado por síntesis a través de lesión (TLS) en la levadura de gemación. En conclusión, las modificaciones epigenéticas catalizadas por la proteína conservada evolutivamente Dot1 participan en múltiples procesos cruciales para la estabilidad del genoma tanto durante el ciclo de división meiótico, como mitótico.