Regulación de la respuesta antioxidante en sistema nervioso: función neuroprotectora de la vía de señalización NMDAR-CDK5- NRF2 en astrocitos

Abstract

[ES]La neurotransmisión glutamatérgica inevitablemente conlleva a la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que puede desencadenar en daño oxidativo y conducir eventualmente a la neurodegeneración. En este trabajo se describe que la activación fisiológica de los receptores de NMDA, en los astrocitos, desencadena una cascada de eventos de señalización destinados a proporcionar una protección antioxidante a las neuronas. La cascada de señalización se inicia con la entrada de Ca2+ mediada por NMDA, aunque se sostiene por la liberación de Ca2+ desde el retículo endoplásmico desencadenada por la activación de la PLC que conduce a la activación de la PKCdelta. Una vez activa, la PKCdelta mantiene p35 fosforilada para coactivar CDK5 en el citosol. Finalmente, la activación de esta vía de transducción dependiente de CDK5 resulta en la fosforilación de los residuos Thr395, Ser433 y Thr439 de NRF2, provocando su activación funcional. NRF2 activo en los astrocitos estimula la síntesis de GSH mediante el control de la expresión de la GCL, permitiendo la liberación de los precursores del GSH hacia las neuronas, que los utilizan para la síntesis "de novo" como mecanismo neuroprotector.