Nuevas estrategias para el tratamiento de la leishmaniasis: mecanismo de acción de lípidos antitumorales, interacción hospedero-parásito, y su posible utilidad terapéutica

Abstract

[ES]A pesar de los pocos conocimientos de la maquinaria de muerte celular en parásitos, se han postulado distintas hipótesis sobre la significancia biológica de la apoptosis en estos microorganismos (Nguewa et al, 2004; Shaha, 2006), aunque está claro que inducir una respuesta apoptótica puede ser una nueva diana terapéutica en el tratamiento de las enfermedades parasitarias. Los denominados lípidos éter sintéticos antitumorales, colectivamente denominados ATLs (de synthetic ¿antitumor lipids¿) constituyen una prometedora familia de compuestos con actividad antitumoral y antiparasitaria, y uno de sus miembros la Miltefosina fue considerado recientemente como el primer tratamiento para el manejo de algunas infecciones por Leishmania. Otro de su miembros la Edelfosina también posee actividad antiparasitaria incluyendo Leishmania y Trypanosoma (Croft et al, 2003). Sin embargo, el tipo de muerte inducida y su mecanismo molecular permanece por ser elucidado. Aunque ciertas evidencias indirectas sugieren que el metabolismo lipídico (Lux et al, 2000) y la mitocondria (Santa-Rita et al, 2004, 2006) pueden estar implicados. La edelfosina, que se ha considerado como el prototipo standard de ATLs induce apoptosis de forma selectiva en células tumorales (Mollinedo et al 1997), a través de un mecanismo de acción que implica los dominios de membrana ¿lípid rafts¿ (Gajate & Mollinedo, 2001; Gajate et al, 2004). ). En tumores sólidos parece actuar vía un mecanismo diferente que implica la activación de la apoptosis a través del retículo endoplásmico (Nieto-Miguel et al, 2006; 2007). A pesar de que este proceso de apoptosis mediada por ATLs se inicie a través de distintos mecanismos, la mitocondria juega un papel fundamental en la inducción de apoptosis por edelfosina (Gajate et al, 2000; Vrablic et al, 2001) por lo cual pretendemos extrapolar este proceso de apoptosis mediada por los lipid rafts y la mitocondria a la terapia antiparasitaria. Estos estudios se han extendido con éxito en nuestro grupo en levaduras (Zaremberg et al., 2005) Tambien llevaremos a cabo estudios in vitro e in vivo, necesarios para determinar la posible utilidad clínica de la edelfosina como antiparasitario. Además, en este trabajo se evalúo la actividad antiparasitaria de otra molécula lipídica antitumoral adicional, la espisulosina (ES-285), estudiándose sus mecanismos de acción. Adicionalmente se estudian los factores del hospedero que el parásito aprovecha para establecer la infección y así encontrar nuevos blancos terapéuticos que sean de utilidad para una terapia combinada.