Papel de las Proteína Tirosina Fosfatasas y β-Catenina en la Hematopoyesis

Abstract

[ES]La hematopoyesis, proceso de formación de los componentes formes de la sangre, constituye uno de los paradigmas de la biología porque a partir de un único tipo de células, las células madre hematopoyéticas (HSCs), se originan hasta nueve linajes diferentes. Esta diferenciación está controlada por numerosas citoquinas que afectan a la multipotencialidad de las HSCs y al camino que éstas deben tomar. En muchas ocasiones, la señalización intracelular estimulada por las citoquinas va a depender de los niveles de fosforilación de diferentes proteínas señalizadoras. Los niveles de fosforilación en tirosina están regulados por el equilibrio entre las proteína tirosina quinasas (PTKs) y las proteína tirosina fosfatasas (PTPs), por lo que se tiene que producir una fina regulación de este equilibrio para que la señalización se produzca de manera ordenada. Uno de los mecanismos conocidos de regulación de la actividad de las PTPs es la inactivación reversible por oxidación de su centro activo, producido por las especies reactivas del oxígeno (ROS). Como durante el inicio de la diferenciación megacariocítica se produce un aumento transitorio de los niveles de ROS, en la presente tesis se muestra como dos PTPs, SHP1 y SHP2, están implicadas en la diferenciación megacariocítica actuando como reguladores negativos de la misma. Además, se describe como se produce una bajada de la actividad fosfatásica de estas proteínas que coincide en el tiempo con la subida de los ROS. También se ha detectado como estos ROS oxidan a SHP1 y SHP2 inactivándolas transitoriamente. Por lo que, para que se produzca la diferenciación megacariocítica es necesario que los ROS producidos al inicio de la megacariopoyesis inactiven transitoriamente a SHP1 y SHP2, permitiendo esto que se activen las rutas de señalización que desencadenan la megacariopoyesis. Además, resultados previos sugerían la implicación de PTPN13, otra PTP, en la diferenciación megacariocítica y su relación funcional con ¿-Catenina, que es una proteína con un papel bastante controvertido en la hematopoyesis de mamíferos. En esta tesis se muestra como la reducción de los niveles tanto de PTPN13 como de ¿-Catenina aumenta la diferenciación megacariocítica in vitro. In vivo, este silenciamiento también aumenta significativamente el porcentaje de megacariocitos, el de linfocitos T y B, y además también aumenta la frecuencia de HSCs del ratón. El silenciamiento de PTPN13 o ¿-Catenina provoca una menor proliferación y una mayor tasa de quiescencia de estas HSCs, aumentando la adhesión de estas células al nicho hematopoyético por el incremento de la expresión de numerosas moléculas de adhesión. Nuestros datos indican que el nicho hematopoyético regula los niveles de PTPN13 y ¿-Catenina a través de varias citoquinas y esto hace que se produzca una regulación de las moléculas de adhesión celular. Por lo tanto, PTPN13 y ¿-Catenina participan en el proceso por el que el nicho hematopoyético modula a las HSCs, debiendo estar tomar un camino entre quiescencia, proliferación o diferenciación.