Regulación de la dinámica de replicación del DNA por APC/C-Cdh1 y sus consecuencias sobre la estabilidad del genoma

Abstract

[ES]La tesis se ha centrado en la caracterización del fenotipo celular en ausencia de Cdh1, prestando especial atención a esclarecer el papel de APC/C-Cdh1 en la prevención de la inestabilidad genómica y del estrés replicativo en modelos murinos. Se ha comprobado que la pérdida de Cdh1 conduce a una replicación ineficiente del DNA, provocando una alteración de parámetros replicativos, tales como la velocidad de progresión de las horquillas o la frecuencia de activación de orígenes. Esta situación desencadena una activación de la ruta de respuesta a daño y una mayor acumulación de roturas en el DNA de las células que carecen de Cdh1, poniendo en riesgo la estabilidad genómica. Como mecanismo responsable de dichos defectos replicativos en ausencia de Cdh1 se ha postulado la combinación del exceso de actividad Cdk y las alteraciones en la homeostasis de los nucleótidos, generando una limitación de la concentración de dNTPs a nivel de las horquillas.