Análisis de la heterogeneidad genética del adenocarcinoma ductal de páncreas y su relación con las características de la enfermedad

Abstract

[ES]En la actualidad se conoce que el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADCP) es una neoplasia histológica y genéticamente heterogénea. No obstante, la información disponible acerca de los patrones genéticos de evolución clonal y de los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad (ya sea en su desarrollo y progresión biológica o en su transformación maligna) y su comportamiento clínico, sigue siendo limitado, especialmente en lo que se refiere a la identificación de biomarcadores con utilidad diagnóstica y de posibles dianas terapéuticas. Un número creciente de estudios indica que el comportamiento clínico y biológico de una neoplasia depende en gran medida de las alteraciones genéticas subyacentes y de las interacciones entre las células tumorales y el micromedioambiente que las rodea, traducidas a su vez en distintos perfiles de alteración genética y de expresión génica, que para el ADCP, siguen sin conocerse en profundidad, especialmente en lo que se refiere a las distintas vías de evolución clonal existentes a nivel intratumoral. En el presente trabajo doctoral nos hemos planteado como objetivo general profundizar en el conocimiento de las alteraciones genéticas y genómicas del ADCP, con especial énfasis en las vías de evolución clonal presentes a nivel intratumoral, y su impacto en el comportamiento clínico y biológico de la enfermedad. Para esto hemos analizado tumores de 55 pacientes con ADCP mediante técnicas que permiten el análisis de las alteraciones cromosómicas a nivel de células individuales (iFISH), en combinación con técnicas moleculares de análisis global del genoma y su perfil de expresión. Esta aproximación nos ha permitido profundizar en el conocimiento de la heterogeneidad genética y de las vías de evolución clonal existentes, tanto a nivel intratumoral en cada paciente, como a nivel intertumoral entre distintos pacientes con ADCP. Nuestros resultados nos indican que el ADCP presenta perfiles de aberración citogenética y de expresión génica altamente complejos, asociados a la alteración de múltiples genes. A través de estas características, definimos subgrupos genéticos de tumores asociados a características clínicas e histopatológicas de la enfermedad, como el estadio y el grado histológico de los tumores, así como la supervivencia de los pacientes. En base a estos hallazgos construimos un sistema de estratificación de los pacientes con ADCP que los clasifica en categorías con distinto pronóstico, cuya aplicación en la clínica podría ayudar a definir estrategias para el seguimiento y el tratamiento de los pacientes con esta enfermedad.