Terapia anticipada de Aspergilosis Invasora en pacientes oncohematológicos de alto riesgo mediante el uso de PCR para la detección precoz de Aspergillus. Estudio de los polimorfismos genéticos de la vía NFKB y su implicación en las Arpergilosis Invasora

Abstract

[ES] La aspergilosis invasora (AI) es un problema fundamental en el manejo de muchos pacientes hematológicos, por lo que es esencial un diagnóstico precoz que permita instaurar un tratamiento adecuado lo antes posible con el fin de disminuir la morbimortalidad de esta complicación. Nuestra hipótesis es que la asociación del galactomanano con una técnica de detección del ADN de aspergillus, como es la PCR de aspergillus, podría reducir la incidencia de AI probable o probada según los criterios de la EORTC/MSG 2008. Para ello se pone en marcha el estudio TERAPIA ANTICIPADA DE ASPERGILOSIS INVASORA EN PACIENTES ONCOHEMATOLÓGICOS DE ALTO RIESGO MEDIANTE LA DETECCIÓN PRECOZ DE PCR DE ASPERGILLUS (PCRAGA). Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado y prospectivo en 13 Servicios de Hematología y Hemoterapia en España llevado a cabo entre Febrero de 2011 y Julio de 2012. Se incluyeron 224 pacientes, que fueron randomizados en dos grupos; uno caracterizado por el seguimiento por PCR y Galactomanano, y otro cuyo seguimiento se realizó sólo con galactomanano. Se extraían 2 muestras semanales y, en el caso de positivizar alguna de ellas, se iniciaba un tratamiento antifúngico. 203 pacientes fueron válidos para el análisis. El numero de aspergilosis probables o probadas fue significativamente menor en el grupo de combinación de ambas técnicas; es decir, la estrategia de combinación de las dos técnicas consiguió una reducción global de aspergilosis invasoras probables o probadas de un 8,9%. El 69% de las aspergilosis del grupo de combinación de las dos técnicas fueron posibles, probablemente por un diagnóstico más precoz de la infección gracias a la PCR. Además el uso de tratamiento antifúngico empírico y, lo más importante, la necesidad de iniciar un tratamiento antifúngico dirigido, fue menor en el grupo de combinación de ambas técnicas. Aunque no se pudieron establecer diferencias significativas con respecto a la mortalidad, la mortalidad atribuible a aspergilosis invasora parece ser menor en el grupo de combinación de las dos técnicas. En una segunda parte del trabajo , se estudió si existían ciertos polimorfismos genéticos de la vía de señalización NFKB que podían aumentar o reducir el riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora. La población de estudio estaba constituida por 822 pacientes de alto riesgo del consorcio aspBIOmics, población del estudio PCRAGA, muestras de los hospitales general del Valencia, Universitario de Salamanca y Universidad de Perugia (Italia). El genotipado de los SNPs seleccionados se realizó mediante técnicas basadas en PCR y de acuerdo a los protocolos establecidos por las respectivas casas comerciales. Se observó que la variante rs11574851 del gen NFKB2 aumenta por 2 el riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora, la variante rs12203592 del gen IRF4 aumenta casi por 4 el riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora. Por el contrario la variante rs2288918 parece ser un factor protector de aspergilosis invasora. Además, si seleccionamos una población de 173 pacientes sometidos a trasplante, observamos que la variante rs12203592 del gen IRF4 aumenta casi 6 veces el riesgo de desarrollar una aspergilosis invasora.