Actividad antitumoral del éter-lipido edelfosina en cáncer de mama

Abstract

[ES] El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres de todo el mundo y la segunda causa de muerte en mujeres por detrás de las enfermedades cardiovasculares. En las últimas décadas los avances en el diagnóstico y el tratamiento han conseguido una mejora sustancial en la supervivencia y la calidad de vida de las pacientes. Sin embargo, muchas de ellas desarrollarán distintos tipos de resistencia a la terapia, que conducirán a una progresión de la enfermedad y a la aparición de metástasis. Para estas pacientes las opciones de tratamiento son limitadas y las posibilidades de curación escasas. Por todo lo expuesto se hace imprescindible la búsqueda de nuevos tratamientos que puedan superar los fenómenos de resistencia a la terapia y mejoren la supervivencia. La edelfosina es el prototipo de una familia de alquilfosfolípidos conocidos como lípidos antitumorales. Debido a su naturaleza lipídica, la edelfosina se incorpora en microdominios de membrana conocidos como "lipid rafts" en las células tumorales y, desde estas plataformas de señalización, induce una cascada de señales que conducen a la muerte celular. Este hecho podría ser particularmente importante en cáncer de mama ya que, las principales proteínas implicadas en la activación aberrante de vías oncogénicas, dependen de su localización en los rafts lipídicos. Estas mismas proteínas también son responsables de distintos mecanismos de resistencia a la terapia, así como de promover la diseminación metastática. Dado que los rafts lipídicos son de radical importancia en la señalización oncogénica del cáncer de mama, hipotetizamos que el tratamiento con edelfosina podía ser efectivo induciendo muerte celular en este tipo de cáncer. Con el objetivo de estudiar si esto era posible, realizamos varios estudios con distintas líneas celulares para analizar la muerte celular y el fenotipo metastático, además de un estudio sobre la metástasis con ratones inmunodeficientes. Nuestros resultados indican que la edelfosina presenta actividad antitumoral en líneas celulares humanas de cáncer de mama, induciendo muerte celular regulada independientemente del subtipo molecular, encontrándose líneas celulares sensibles en todos los subtipos. La muerte celular inducida por edelfosina implica distintos tipos de muerte celular, apoptóticos y necróticos, que podrían darse en paralelo. Además, el tratamiento lleva a la inducción de autofagia y este proceso parece jugar un papel de resistencia al tratamiento. Los resultados muestran que la sensibilidad a edelfosina no depende de la activación oncogénica mediada por la señalización de AKT. Sin embargo, la edelfosina induce una inhibición de la fosforilación de AKT de forma generalizada, tanto en líneas sensibles como resistentes. Por otra parte, los resultados indican que el tratamiento con edelfosina no induce daño en el DNA, en línea con los estudios reportados previamente. Finalmente, nuestros resultados demuestran que la edelfosina inhibe los procesos esenciales en el fenotipo metastático como son la adhesión al sustrato, la migración y la invasión, además de la angiogénesis. Además, el tratamiento con edelfosina es efectivo inhibiendo la colonización metastática en estudios in vivo, llevando a una supervivencia del 100% en el grupo de tratamiento.