Respuesta inflamatoria de la célula acinar a diferentes lípidos generados en grasa necrotica durante la pancreatitit aguda

Abstract

[ES] La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad inflamatoria del páncreas en la que tiene lugar la secreción anormal al intersticio pancreático de enzimas digestivas como lipasas y fosfolipasas. Durante la PA se liberan grandes cantidades de ácidos grasos (AGs) y fosfolípidos (FLs) desde grasa peripancreática, habiéndose demostrado su capacidad para modular la respuesta inflamatoria. Como resultado del daño inicial del páncreas, se produce un reclutamiento masivo de leucocitos hacia la glándula, los cuales producen HOCl, capaz de clorar y/u oxidar diferentes compuestos lipídicos, originando clorhidrinas de AGs y FLs oxidados. El objetivo de la tesis fue investigar la capacidad de la célula acinar pancreática para desarrollar una respuesta inflamatoria en presencia de diferentes lípidos (lípidos totales, AGs, clorhidrinas de AGs, FLs y FLs oxidados), generados en tejido adiposo necrótico durante la pancreatitis aguda, por las consecuencias que ello podría tener en el desarrollo y evolución de la enfermedad. Nuestro interés fue profundizar en los mecanismos de acción involucrados, para que su conocimiento sirva de base en el planteamiento de estrategias paliativas del proceso inflamatorio en la pancreatitis aguda. La metodología utilizada incluyó modelos experimentales de PA, aislamiento y cultivo primario de células acinares pancreáticas, análisis de composición lipídica por espectrometría de masas, análisis de expresión de genes inflamatorios por qRT-PCR, valoración de activación de rutas de señalización por Western-Blott (TLR4, JNK-,ERK-,p38-MAPKs, JAK, NF-kB, STAT3, PPARg), uso de inhibidores, agonistas y antagonistas específicos de rutas de señalización, y valoración de la efectividad de tratamientos farmacológicos para reducir la gravedad de la PA. Los resultados obtenidos nos permitieron concluir que: 1) los lípidos generados como consecuencia de la necrosis grasa contribuyen de forma significativa a la respuesta inflamatoria acinar durante PA, en la que los AGs podrían ser los principales responsables, mientras que la presencia de clorhidrinas de AGs no contribuiría a dicha respuesta. 2) Los AGs saturados palmítico y esteárico no ejercieron ningún efecto en la respuesta acinar, y únicamente los AGs insaturados oleico, linoleico y araquidónico indujeron una respuesta inflamatoria. 3) POPC, el fosfolípido más representativo en grasa necrótica peripancreática, ejerce un efecto dual (pro o antiinflamatorio) sobre la respuesta inflamatoria acinar. 4) La regulación cruzada entre las rutas TLR4 y PPARg juega un papel clave en la respuesta inflamatoria a los lípidos mayoritarios. 5) Ambas rutas son potenciales dianas terapéuticas en el tratamiento de la pancreatitis aguda.