Compartir
Título
Las isoformas de endoglina en la regulación de la angiogénesis
Autor(es)
Director(es)
Palabras clave
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Patología cardiovascular
Fisiología cardiovascular
Clasificación UNESCO
3207.04 Patología Cardiovascular
2411.03 Fisiología Cardiovascular
Fecha de publicación
2016
Resumen
[ES]Endoglina es una molécula clave en la angiogénesis. La expresión de endoglina se ve incrementada en células endoteliales en zonas donde se está produciendo una angiogénesis activa, tanto tumorales como no tumorales, así como en respuesta al principal estímulo angiogénico, que es la hipoxia. Además, la expresión de endoglina también aumenta en zonas donde hay una lesión vascular, en el endotelio de la piel ante algunas patologías y en determinadas enfermedades autoinmunes. Asimismo, se ha observado un aumento de la expresión del gen de endoglina en células endoteliales sometidas a un flujo laminar que imita el “shear stress” fisiológico. Además, endoglina se ha mostrado esencial para una correcta neovascularización, tanto en la clínica, como se observa en los pacientes de HHT1, como en la experimentación in vivo, ya que la expresión deficiente de endoglina en ratón lleva a numerosas alteraciones relacionadas con una angiogénesis defectuosa. Se ha documentado el retraso en la reperfusión post-isquémica, relacionada con una reducida producción de VEGF por las células endoteliales de estos ratones, tanto en condiciones basales como tras el tratamiento con TGF-β, una revascularización anómala en la recuperación tras infarto de miocardio, así como un crecimiento tumoral reducido relacionado con una menor densidad capilar en el tumor y una reducida o nula angiogénesis en la retina en hipoxia.
Los estudios al respecto se han llevado a cabo preferentemente en modelos de inhibición, insuficiencia o abolición de la proteína endoglina, y han demostrado que se trata de una proteína imprescindible para la correcta vasculogénesis y angiogénesis. Se ha descrito que los niveles de endoglina en el endotelio cambian durante la angiogénesis y que esto es fundamental para que la formación de novo de vasos sanguíneos tenga lugar correctamente. Sin embargo, apenas se ha estudiado el efecto del aumento de los niveles de endoglina en cada uno de los procesos específicos de la formación de vasos sanguíneos y en la fisiología de la célula endotelial. Además, pese a que se conoce una segunda isoforma de endoglina de membrana presente en condiciones fisiológicas de forma muy minoritaria, y que carece de buena parte del dominio intracelular, son muy pocos los estudios que hablan de esta isoforma ni de su efecto en comparación con el de la isoforma mayoritaria.
Por tanto, para conocer mejor el papel de las isoformas de endoglina en la regulación de los procesos involucrados en la angiogénesis, nos planteamos analizar el efecto de la sobreexpresión de endoglina sobre los procesos de vascularización in vivo, en el proceso de sprouting, tanto in vivo como ex vivo, en la fisiología de procesos de la célula endotelial involucrados en la angiogénesis (proliferación, migración, invasión y organización de las células endoteliales en estructuras similares a capilares en cultivo) y sobre el reclutamiento de células murales y la maduración del vaso. Analizar si el dominio intracelular media la respuesta que observemos de L-endoglina, utilizando un modelo de sobreexpresión de S-endoglina.
Las conclusiones obtenidas fueron las siguientes:
1. Overexpression of endoglin does not improve post-ischemic reperfusion.
2. The fundamental role that endoglin plays in post-ischemic reperfusion is mediated by its cytosolic domain.
3. Continuous overexpression of endoglin leads to an impaired angiogenesis and an altered structure of the new blood vessels.
4. Alterations in angiogenesis caused by L- or S-endoglin overexpression do not seem to be due to modifications in the tip / stalk selection during sprouting.
5. An excess of endoglin in the endothelial cell reduces its proliferation in a cytosolic domain-mediated manner.
6. Endoglin overexpression promotes endothelial cell migration in a cytosolic-domain independent way, whereas this cytosolic domain mediates the increased endothelial cell invasiveness of the extracellular matrix.
7. Extracellular domain of endoglin promotes pericyte recruitment to the new capillary.
URI
DOI
10.14201/gredos.129776
Collections