Estudio de genes y proteínas de autofagia en tumores del sistema nervioso central

Abstract

[ES] El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor maligno del sistema nervioso central más común en adultos. Se trata de un astrocitoma de grado IV con elevada heterogeneidad morfológica y genética caracterizado por tener una proliferación celular incontrolada, elevada capacidad de infiltración, angiogénesis robusta, resistencia a la apoptosis, propensión al desarrollo de focos necróticos y alta inestabilidad genómica. A pesar del creciente conocimiento de este tumor, tanto a nivel genético como molecular, el glioblastoma multiforme es uno de los tumores humanos más letales y el pronóstico de los pacientes continúa siendo desfavorable, con una supervivencia aproximada de un año tras el diagnóstico. La autofagia es un sistema de degradación intracelular altamente regulado por el cual proteínas de larga vida, orgánulos o incluso patógenos son absorbidos por vesículas de doble membrana llamadas autofagosomas y trasportados hasta el lisosoma, donde serán degradados. Tras esto, las macromoléculas resultantes serán translocadas al citosol donde se reciclarán. Se sabe que la autofagia desempeña un papel importante en el desarrollo de enfermedades, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, inflamatorias, hepáticas, diabetes y cáncer, donde puede tanto promover como inhibir la tumorigénesis. Es por ello que la modulación del proceso autofágico, tanto para inhibirlo como para hiperactivarlo, podría ser una interesante opción terapéutica en tumores y, en particular, en glioblastoma multiforme. El principal objetivo de este trabajo ha sido determinar si la autofagia podría estar relacionada específicamente con el desarrollo y la evolución del glioblastoma multiforme y podría ser considerada una nueva diana terapéutica para esta enfermedad. Para ello hemos analizado diferentes variantes polimórficas en genes de autofagia como posibles factores relacionados con la susceptibilidad a padecer glioblastoma multiforme; hemos analizado la expresión de proteínas de la maquinaria autofágica en pacientes con glioblastomas y astrocitomas de bajo grado para profundizar en el conocimiento del proceso de autofagia y determinar posibles biomarcadores pronósticos y diagnósticos de dichos tumores que ayuden a predecir su desarrollo y evolución y, por último, hemos analizado el efecto de los fármacos moduladores de la autofagia Panobinostat®, cloroquina, metformina, paclitaxel, y las sinergias Panobinostat® + cloroquina, 5-aza-2’-desoxicitidina + cloroquina y 5-aza-2’-desoxicitidina + metformina en líneas tumorales de glioblastoma multiforme para determinar nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de este tumor.