Estudio de la ruta de la autofagia en carcinoma de endometrio esporádico

Abstract

[ES] El carcinoma de endometrio (CE) es el segundo tumor ginecológico más frecuente a nivel mundial, y es la primera neoplasia ginecológica en los países industrializados. El 95% de los casos diagnosticados son de origen esporádico y tan solo un 2-5% de origen hereditario generalmente asociado a Síndrome de Lynch. La mayor incidencia de esta enfermedad tiene lugar en torno a la séptima década de vida, situándose la media de edad a los 61 años. Son muchos los procesos biológicos cuya desregulación da lugar a enfermedades como el cáncer, entre ellos la autofagia. La autofagia es una ruta de degradación lisosomal de macromoléculas y de orgánulos altamente regulada y conservada evolutivamente que desempeña un papel muy importante en el desarrollo y la diferenciación. En nuestro trabajo hemos analizado: polimorfismos (SNPs) en genes relacionados con la autofagia (ATGs) en muestras de sangre periférica de pacientes con CE, expresión de proteínas implicadas en la ruta de autofagia en muestras tumorales de CE, y efecto de fármacos como el Panobinostat, la cloroquina y la metformina sobre la viabilidad, ciclo celular y autofagia en líneas celulares de CE. - En nuestro trabajo mostramos una asociación entre polimorfismos en genes de autofagia y carcinoma de endometrio ya que, el genotipo TT de ATG10 (rs1864183) confiere un mayor riesgo a desarrollar tumor endometrial; el genotipo AA de ATG16L1 (rs2241880) se asocia a carcinomas de tipo no endometrioide; y el genotipo GG de ATG5 (rs2245214) se asocia a tumores de alto grado y de tipo no endometrioide. - Nuestros resultados muestran una autofagia activa en los tumores de endometrio de bajo grado, mientras que parece estar disminuida en los de alto grado. La expresión elevada de la proteína p62, detectada mediante western blot, se relaciona con fenotipos más agresivos de la enfermedad debido probablemente a que es un reflejo de una autofagia aberrante, lo que nos permite sugerir que p62 podría servir como un biomarcador en carcinoma de endometrio. Hemos detectado unanueva isoforma de la proteína mTOR (mTOR-002) que se expresa de forma mayoritaria en las muestras analizadas y que parece ser específica de este tipo tumoral pudiendo ser considerada un nuevo marcador en carcinomas de endometrio. La alta expresión encontrada en las proteínas PKCζ y TRAF6 en las muestras de carcinoma de endometrio, nos permite sugerir que la terapia de inhibición de estas proteínas podría servir para disminuir la proliferación celular en estos tumores. - El Panobinostat® podría emplearse como terapia en combinación con otros fármacos en carcinoma de endometrio, ya que es capaz de inhibir la proliferación celular a muy bajas concentraciones, producir muerte celular en determinados tipos tumorales y provocar una inducción de la autofagia. La cloroquina provoca una disminución de la viabilidad celular a dosis reducidas y no presenta una toxicidad elevada, por lo que podemos sugerir que sería un fármaco adyuvante acertado en tumores endometriales con una autofagia sobreactivada que provoque resistencia a otras aproximaciones terapéuticas. La metformina produce un efecto mínimo sobre la proliferación y el ciclo celular en las líneas celulares de CE incluidas en este trabajo a la concentración y tiempo de exposición utilizados. Sobre la autofagia, la metformina provoca efectos diferentes según las características de cada línea celular, por lo que su uso deber ser en función de las características de tumor.