Estudio de la etiología de la leucemia linfoblástica aguda con el objetivo de establecer nuevas estrategias terapéuticas y profilácticas

Abstract

[ES] La B-ALL es el cáncer infantil más frecuente en el mundo y, a pesar que la tasa de curación es excelente (aproximadamente del 90%), sigue siendo la primera causa de muerte infantil por enfermedad, debido a que cerca de un 20% de los niños recaen y mueren por la falta de tratamientos óptimos para las recaídas. Los grandes avances en técnicas de secuenciación han permitido poner de manifiesto un gran número de alteraciones que participan en el desarrollo de la B-ALL. Sin embargo, el mecanismo que desencadenan dichas alteraciones y produce el inicio del desarrollo de la enfermedad aún no ha sido revelado. Por ello, el estudio de la etiología de la B-ALL podría permitir el desarrollo de fármacos más efectivos, así como estrategias preventivas que impidan el desarrollo de la enfermedad. Existen 2 tipos de factores de riesgo genéticos que participan en la etiología de la B-ALL: predisposición genética y susceptibilidad genética. Con el objetivo de determinar si las alteraciones iniciales confieren predisposición o susceptibilidad al desarrollo de B-ALL, hemos decidido utilizar BCR-ABLp190 como modelo. Nosotros proponemos que la expresión limitada del oncogén en las células madre hematopoyéticas (HSCs) proporcionará una susceptibilidad al desarrollo de B-ALL que, en presencia de la alteración secundaria, dará lugar a la formación de una masa tumoral que no necesita la expresión del oncogén. Para demostrar esta hipótesis, hemos generado un modelo de ratón que restringe la expresión de BCR-ABLp190 al compartimento de células madre/progenitoras hematopoyéticas y lo hemos cruzado con ratones Pax5+/-, asegurándonos así la ocurrencia del segundo hit. En cuanto a los factores de riesgo ambientales, las infecciones han sido propuestas como agentes ambientales que podrían jugar un papel en el desarrollo de B-ALL. Sin embargo, no hay evidencias científicas que apoyen esta afirmación. Recientemente ha sido publicado que la mutación heredada de PAX5 confiere susceptibilidad al desarrollo de B-ALL. Nosotros proponemos que la exposición a infección podría ser el evento ambiental que desencadene el inicio del desarrollo de B-ALL en individuos con una susceptibilidad genética intrínseca. Para demostrarlo hemos utilizado el modelo de ratón Pax5+/- y lo hemos expuesto a un “ambiente convencional”, por tanto, expuesto a patógenos.