Papel de C3G plaquetario en angiogénesis y metástasis tumoral

Abstract

[ES]Observaciones previas indican que la proteína C3G (RapGEF1) promueve la activación plaquetaria y la liberación de los gránulos-α, según se ha evidenciado por el incremento de la expresión de P-selectina en la superficie de la plaqueta, tras la activación. El objetivo del presente estudio fue estudiar la función potencial de C3G como modulador del secretoma plaquetario y su implicación en la regulación de la angiogénesis. El análisis proteómico de los secretomas reveló una disminución de la secreción de factores anti-angiogénicos en las plaquetas transgénicas para C3G y en las plaquetas transgénicas para una versión mutante de C3G que no posee actividad catalítica GEF (C3GΔCat). En concordancia, el secretoma de ambas plaquetas transgénicas presentó un efecto neto pro-angiogénico, según se evidenció en un ensayo de formación de capilares in vitro utilizando células HUVEC (células endoteliales de la vena umbilical humana), y en dos modelos in vivo de crecimiento de tumores heterotópicos en ratón. Adicionalmente, la expresión transgénica de C3G en plaquetas incrementó considerablemente el número de metástasis de células de melanoma de ratón. Por otra parte, ensayos de microscopía de inmunofluorescencia mostraron que los factores pro-angiogénicos VEGF y bFGF se encontraban parcialmente retenidos en los gránulos-α de las plaquetas de ratones de ambos genotipos transgénicos, tras la activación con ADP o trombina. La observación de la interacción entre C3G y una de las proteínas asociadas a la membrana de los gránulos (VAMP7) podría explicar estos resultados. En concordancia, la modulación positiva de la extensión sobre sustrato en ambas plaquetas transgénicas, tras la activación con trombina, apoya esta nueva función de C3G en la exocitosis de los gránulos-α. En conjunto, nuestros datos sugieren la co-existencia de mecanismos independientes y dependientes de la actividad Rap1GEF de C3G mediante los cuales esta proteína modula la secreción plaquetaria, regulando la angiogénesis patológica en tumores y en otros contextos fisiológicos. Los datos presentados apoyan un papel importante de C3G plaquetario en angiogénesis y metástasis.