Caracterización fenotípica, citogenética y molecular de pequeños clones de linfocitos B de individuos sanos frente a su contrapartida maligna de la leucemia linfática crónica B

Abstract

[ES] Hoy día, se considera que está bien establecida la naturaleza pre-leucémica de la LBMhi, dado que prácticamente todos los casos de LLC están precedidos por LBMhi, y que esta última presenta una tasa de progresión anual a LLC con necesidad de tratamiento del 1-2%.Por el contrario, en el momento de iniciar este trabajo no se había podido demostrar aún una relación directa entre la LBMlo y la LLC, a pesar de la elevada prevalencia de la primera en la población general y la similitud de sus características fenotípicas y genéticas con las de las células tumorales de la LLC. Además, tanto en LLC como en LBMhi existe una clara situación de inmunodeficiencia secundaria, responsable de la elevada frecuencia de procesos infecciosos entre estos pacientes, constituyendo una de las principales causas de fallecimiento de los mismos.

Este trabajo de tesis doctoral concluye que los clones característicos de LBMlo, no solo persisten a medio plazo, sino que se produce un incremento global del tamaño de los mismos, asociado a la adquisición de alteraciones citogenéticas, de tal manera, que ya identificamos un perfile citogenético característico de LBMhi, sin que exista progresión a formas más avanzadas de la enfermedad. A pesar de que no exista progresión, los sujetos con LBMlo, especialmente las mujeres, tienen una supervivencia significativamente más corta que la de la población general de la misma edad, sexo y área geográfica de procedencia, debido a una mayor mortalidad por infecciones. Estos hallazgos sugieren que, ya en las etapas más tempranas de desarrollo de la LLC podría existir una alteración de la respuesta inmune, potencialmente relacionada con la expansión de los pequeños clones de linfocitos B tumorales.

En este trabajo, se constata que existe una alteración importante de la distribución de las principales poblaciones de linfocitos B normales residuales de sangre periférica en pacientes con LBMhi y LLC, siendo dicha alteración debida fundamentalmente a una reducción significativa del número de linfocitos B inmaduros y naive, lo que generaría un repertorio B más restringido. Esta reducción en los linfocitos B también se asocia a una reducción significativa de las CPs IgM+ en la LBMlo, seguido de una disminución de CPs de todos los isotipos de Ig en la LBMhi, y de un déficit especifico de CPs y linfocitos B de memoria que expresan subclases de Ig codificadas en el tercer bloque de genes IGHC (IgG2, IgG4 e IgA2) entre pacientes con LLC.

Como consecuencia de la drástica reducción en el repertorio de linfocitos B normales circulantes, las respuestas humorales se ven restringidas a patógenos comunes del medio. De acuerdo con ello, nuestros resultados muestran que los títulos específicos de anticuerpos frente a virus latentes (como CMV o VEB) se encuentran proporcionalmente más representados en la LBMhi y la LLC que en donantes sanos y/o la LBMlo, lo que podría reflejar un mayor grado de reactivación de la respuesta inmune frente a estos patógenos, a medida que avanza la enfermedad, asociado a una progresiva disminución de los títulos de IgG frente a pneumococo a medida que avanza la enfermedad, lo que explicaría la elevada frecuencia de infecciones respiratorias ocasionadas por este patógeno.