Papel del gen SLC22A1 en la refractariedad de los tumores hepáticos al sorafenib

Abstract

[ES]Los tumores hepáticos constituyen la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Los tumores primarios hepáticos más frecuentes incluyen el carcinoma hepatocelular (HCC), derivado de las células del parénquima hepático, y el colangiocarcinoma (CCA), derivado de las células que forman los conductos biliares, los colangiocitos. A diferencia de la mayor parte de los cánceres el CCA presenta una incidencia creciente en las últimas décadas. La resección quirúrgica es la mejor opción curativa para los pacientes con este tipo de tumores, sin embargo, sólo es aplicable a un grupo limitado de pacientes debido a que el diagnóstico se realiza normalmente cuando el tumor se encuentra muy avanzado. Estos tumores se caracterizan por presentar una baja sensibilidad a los fármacos antitumorales debido a que presentan o desarrollan resistencia a la quimioterapia. Entre los mecanismos de quimiorresistencia (MOC) destacan los implicados en la reducción del contenido intracelular del fármaco por alteración de los niveles de expresión o la funcionalidad de las proteínas implicadas en su captación. El sorafenib, un inhibidor de proteínas con actividad tirosina quinasa, es hasta la fecha el fármaco de elección para el tratamiento del HCC, sin embargo, su eficacia clínica es muy baja y sólo consigue ligeras mejoras en la supervivencia de los pacientes. Para que el sorafenib pueda ejercer su acción es imprescindible que acceda al interior celular, donde se encuentran sus dianas moleculares. Por su carácter polar en soluciones acuosas no puede difundir libremente a través de la membrana plasmática, por lo que requiere de sistemas de transporte para alcanzar el interior celular. Nuestro grupo de investigación demostró que el transportador de cationes orgánicos OCT1 (gen SLC22A1) es capaz de transportar sorafenib, por lo que cambios en los niveles de expresión y/o en la función de este transportador pueden modificar la eficacia del sorafenib. Además, trabajos previos han descrito que en HCC y CCA hay una menor expresión del OCT1 que en las células sanas, así como una alta frecuencia de mutaciones y variantes de “splicing” aberrante, lo cual podría derivar en una menor captación y, por tanto, una menor eficacia de este fármaco. Sin embargo, los mecanismos implicados en las alteraciones de la expresión de OCT1 en los tumores hepáticos no se conocen con exactitud. Otra cuestión interesante es si los niveles de expresión o actividad de este transportador pueden tener repercusión clínica directa en la respuesta al sorafenib. Con estos antecedentes nos planteamos como objetivo global de esta Tesis Doctoral investigar el valor pronóstico de la proteína OCT1 en la respuesta al tratamiento con sorafenib en pacientes con cáncer hepático primario, así como evaluar los mecanismos, tanto epigenéticos, como post-transcripcionales, potencialmente implicados en la disminución de la expresión de OCT1 en los tumores hepáticos. Para alcanzar este objetivo global se diseñaron los siguientes objetivos parciales: Objetivo 1: Evaluar en un estudio retrospectivo en pacientes con HCC tratados con sorafenib la posible correlación entre la expresión del OCT1 y/o su localización en la membrana plasmática con la respuesta de estos pacientes al tratamiento con sorafenib. Objetivo 2: Investigar in vivo utilizando modelos experimentales la expresión de OCT1 en HCC y CCA y su papel en la captación de sorafenib por las células tumorales. Objetivo 3: Evaluar en modelos in vitro e in vivo la relación entre la captación de sorafenib y la actividad citostática del fármaco. Objetivo 4: Estudiar los mecanismos implicados en la reducción de la expresión del OCT1 en los tumores hepáticos; tanto a nivel epigenético, evaluando el papel de la metilación del ADN, desacetilación de histonas, o microARNs con potencial efecto regulador de la expresión de OCT1, como post-transcripcional, analizando la modulación de la degradación/estabilidad del ARN, o la aparición de formas de “splicing” aberrante. Objetivo 5: Evaluar la utilidad de estrategias de sobre-expresión de OCT1 en el tumor para potenciar el efecto farmacológico del sorafenib.