Nuevas funciones de la quinasa humana VRK1 en la respuesta al daño en el ADN y la estructura de la cromatina

Abstract

[ES] Los cambios en la estructura de la cromatina, esenciales en distintos contextos celulares, están estrictamente regulados tanto espacial como temporalmente. Esta regulación depende de gran cantidad de proteínas, entre las que se encuentran las distintas familias de quinasas. Durante esta tesis se ha caracterizado, en primer lugar, la implicación de VRK1, una quinasa humana muy abundante y preferentemente nuclear, en la respuesta al daño génico inducido por olaparib, un inhibidor selectivo de PARP ampliamente utilizado como agente quimioterapéutico, y/o radiación ionizante. Se ha visto que la combinación de ambos tratamientos permite reducir las dosis empleadas de cada uno de ellos por separado generando la misma cantidad de daño en el ADN y que VRK1 participa en distintas etapas de la respuesta a este daño independientemente de factores clave en la reparación como p53 o ATM. A continuación, se ha estudiado el efecto de la inhibición específica de modificadores de cromatina sobre la regulación del ciclo celular y el reclutamiento de proteínas implicadas en la respuesta al daño en el ADN. Más concretamente, se ha demostrado, por una parte, que los cambios en la metilación asociados al tratamiento con inhibidores de metiltransferasas ("chaetocin") y demetilasas ("JMJD2 inhibitor") interfieren en la correcta progresión del ciclo celular y, por otra, que la inhibición de metiltransferasas mediada por "chaetocin" altera la estructura de la cromatina e impide que la proteína mediadora 53BP1 se una a las regiones dañadas del ADN y forme focos de reparación. Por último, se ha puesto de manifiesto que la presencia o ausencia de quinasa humana VRK1 altera el patrón de modificaciones covalentes de las histonas, lo que estaría relacionado directamente con un papel regulador de esta quinasa sobre modificadores de cromatina concretos (acetilasas, deacetilasas, metilasas y/o demetilasas). En su conjunto, los resultados obtenidos en este trabajo refuerzan la importancia que tienen los cambios en la cromatina para el mantenimiento de la homeostasis celular y el papel de VRK1 en la regulación de estos cambios tanto a nivel basal como en respuesta al daño génico.