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dc.contributor.advisorBriz Sánchez, Oscar 
dc.contributor.advisorHerráez Aguilar, Elisa 
dc.contributor.advisorGarcía Marín, José Juan 
dc.contributor.authorAlonso Peña, Marta 
dc.date.accessioned2020-02-13T13:52:10Z
dc.date.available2020-02-13T13:52:10Z
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10366/141024
dc.description.abstract[ES] Los ácidos biliares desempeñan un papel determinante en la función digestiva y excretora del hígado, pero, además, son importantes moléculas de señalización implicadas en la regulación del metabolismo energético y de los procesos inflamatorios y regenerativos del hígado. Existe una gran variedad de patologías asociadas a fallos en el metabolismo de los ácidos biliares. Se trata, en la mayor parte de los casos, de afecciones muy graves y poco frecuentes, que no sólo afectan al tejido hepático, sino que pueden acompañarse también de trastornos neurológicos, renales y endocrinos debido a la acumulación de metabolitos intermediarios con potencial toxicidad. En esta Tesis Doctoral se describe y estudia el caso de un paciente adolescente con hipertransaminasemia idiopática persistente. Tras descartar las patologías asociadas a daño hepático más comunes, el análisis genético permitió identificar una mutación (c.673C>T) en la región codificante del gen ACOX2, cuyo producto es la variante R225W de la enzima implicada en la síntesis de novo de los ácidos biliares acil-CoA oxidasa 2 (ACOX2). Los estudios funcionales en modelos celulares in vitro revelaron que la mutación causa una reducción de la actividad de esta enzima peroxisomal que acarrea una deficiencia de ácidos biliares maduros y la acumulación de metabolitos intermediarios tóxicos, capaces de inducir estrés oxidativo y de retículo endoplásmico. Los resultados del estudio sugieren que la deficiencia parcial de ACOX2 (APD) podría ser un trastorno más frecuente que las patologías asociadas al metabolismo de los ácidos biliares descritas hasta ahora y estar implicada en la etiología de otros casos de hipertransaminasemia persistente de causa no filiada, así como constituir un factor predisponente a la toxicidad por fármacos. Asimismo, la deficiencia de ACOX2 podría agravar la progresión de enfermedades hepáticas comunes que cursan con inflamación, como la esteatohepatitis no alcohólica. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado un modelo animal “avatar” de la enfermedad, mediante la edición del genoma del ratón con CRISPR/Cas9. Esta valiosa herramienta permitirá el desarrollo de nuevos estudios que ayudarán a caracterizar la fisiopatología de la APD, a evaluar nuevos tratamientos terapéuticos y a determinar el papel de ACOX2 en otras patologías hepáticas.es_ES
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.language.isospaes_ES
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectTesis y disertaciones académicases_ES
dc.subjectUniversidad de Salamanca (España)es_ES
dc.subjectResumen de tesises_ES
dc.subjectThesis Abstractses_ES
dc.subjectEsteroideses_ES
dc.subjectGenética clínicaes_ES
dc.subject.meshMitochondria *
dc.subject.meshHydroxylation *
dc.subject.meshEndoplasmic Reticulum *
dc.subject.meshCytosol *
dc.subject.meshChenodeoxycholic Acid *
dc.subject.meshCholic Acid *
dc.subject.meshPeroxisomes *
dc.subject.meshHepatocytes *
dc.subject.meshAcids *
dc.titleResumen de tesis. Identificación de un nuevo defecto genético del metabolismo de los ácidos biliares: deficiencia de la enzima ACOX2. Bases moleculares, fisiopatología e implicación en el daño hepatocelular idiopáticoes_ES
dc.title.alternativeIdentificación de un nuevo defecto genético del metabolismo de los ácidos biliares: deficiencia de la enzima ACOX2. Bases moleculares, fisiopatología e implicación en el daño hepatocelular idiopáticoes_ES
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises_ES
dc.subject.unesco3201.02 Genética Clínicaes_ES
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesses_ES
dc.subject.decsperoxisomas *
dc.subject.decsmitocondrias *
dc.subject.decscitosol *
dc.subject.decsácidos *
dc.subject.decsácido cólico *
dc.subject.decsretículo endoplásmico *
dc.subject.decshidroxilación *
dc.subject.decsácido quenodesoxicólico *
dc.subject.decshepatocitos *


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