Farmacocinética poblacional de fenitoína en pacientes adultos

Abstract

[EN]Phenytoin (DPH) is an antiepileptic drug used in the first line of focal seizures and tonic-clonic seizures treatments. Phenytoin shows a highly protein binding, non-lineal dose-dependent kinetics, large pharmacokinetic variability and narrow therapeutic index; reasons why this antiepileptic is commonly monitored to optimize the efficacy/toxicity balance. The aim of the present work was to characterize the DPH pharmacokinetics in adult population. Drug plasma levels at steady-state from 215 adult patients were used to develop a population pharmacokinetic model (PopPK) using a non-linear mixed effect modelling approach with NONMEM v.7.3. Pharmacokinetics of DPH were described following one-compartment distribution model with zero-order absorption and Michaelis-Menten non-lineal saturable elimination. Age, weight, magnitude of DPH dose and co-medication with valproic acid have been shown influence on maximum velocity of PHT elimination, significantly decreasing the variability of this pharmacokinetic parameter. This preliminary PopPK developed, has shown an adequate evaluation of the descriptive and predictive performance in adult population within a large dose range (50-800 mg/day). However, its implementation in the clinical setting is required to confirm its suitability.

[ES]La fenitoína (DPH) es un antiepiléptico considerado de primera elección en el tratamiento de las crisis focales y convulsiones tónico-clónicas. DPH presenta elevada unión a proteínas plasmáticas, un comportamiento cinético no lineal dependiente de la dosis, elevada variabilidad cinética interindividual y un estrecho margen terapéutico; estas características aconsejan su monitorización para optimizar su balance eficacia/toxicidad. El objetivo de este trabajo fue la caracterización de la farmacocinética de DPH en población adulta. Concentraciones en estado de equilibrio de DPH procedentes de 215 pacientes adultos fueron utilizadas para desarrollar un modelo farmacocinético poblacional (PopPK) aplicando una metodología de efectos mixtos no lineales con el programa NONMEM v.7.3. La cinética de DPH fue descrita adecuadamente mediante un modelo monocompartimental con absorción de orden cero y cinética de eliminación no lineal ajustada a la ecuación de Michaelis-Menten. Edad, peso, magnitud de dosis y comedicación con ácido valproico han mostrado influencia sobre la velocidad de eliminación de DPH, reduciendo su variabilidad de forma considerable. Se ha obtenido un modelo PopPK preliminar que ha mostrado una adecuada capacidad descriptiva y predictiva en población adulta en un amplio rango de dosis (50-800 mg/día). No obstante, se precisa su aplicación en el contexto clínico para confirmar su validez.