Microtubule destabilizing sulfonamides as an alternative to taxane-based chemotherapy

Abstract

[ES] Los cánceres ginecológicos suponen 1 de cada 5 casos de cáncer en todo el mundo, siendo el cáncer de mama el más diagnosticado con mayor frecuencia y responsable de la mayoría de las muertes por cáncer en las mujeres. La elevada incidencia y mortalidad de estas neoplasias, junto con las desventajas de los taxanos -tratamientos de primera línea- convierten en urgente el desarrollo de terapias alternativas. Los taxanos presentan una baja solubilidad en agua que requieren formulaciones que conllevan efectos secundarios. Estos fármacos suelen estar asociados a toxicidades que limitan la dosis y con la aparición de resistencia a múltiples fármacos (MDR). Aquí proponemos dirigirnos a la tubulina con compuestos dirigidos al sitio de la colchicina, ya que su menor tamaño ofrece tamaño ofrecen ventajas farmacocinéticas y los hacen menos propensos al eflujo de la MDR. Hemos preparado 52 nuevas sulfonamidas desestabilizadoras de microtúbulos (MDS) que evitan en su mayoría la resistencia mediada por la MDR y con una solubilidad acuosa mejorada. Los compuestos más potentes, N-metil-N-(3,4,5- trimetoxifenil-4- metilaminobencenosulfonamida 38, N-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil-4- metoxi-3-aminobencenosulfonamida 42, y N-bencil-N-(3,4,5-trimetoxifenil-4-metoxi-3- aminobencenosulfonamida 45 muestran potencias antiproliferativas nanomolares contra las células de carcinoma de ovario, mama y de cuello de útero, similares o incluso mejores que el paclitaxel. Los compuestos se comportan como agentes de unión a la tubulina, causando una evidente disrupción de la red de microtúbulos, in vitro Tubulin Polymerization Inhibición de la polimerización de la tubulina (TPI), y catástrofe mitótica seguida de apoptosis. Nuestros resultados sugieren que estos nuevos SMD pueden ser alternativas prometedoras a la quimioterapia basada en taxanos en los cánceres quimiorresistentes.