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Título
El lóbulo X del cerebelo: análisis génico y molecular de su resistencia a la degeneración neuronal del ratón PCD
Autor(es)
Director(es)
Materia
Tesis y disertaciones académicas
Universidad de Salamanca (España)
Tesis Doctoral
Academic dissertations
Degeneración neuronal
Clasificación UNESCO
2407 Biología Celular
Fecha de publicación
2022
Resumen
[ES] El ratón PCD es un modelo genético que sufre ataxia cerebelosa debido a la muerte de
las células de Purkinje. Sin embargo, el lóbulo X del cerebelo de este animal resiste dicha
degeneración neuronal más tiempo que el resto de los lóbulos. Es llamativo, además, que esta
resistencia en el cerebelo sea constante en etiologías distintas de ataxia, e incluso en especies
diferentes. Ello podría implicar que los mecanismos que subyacen a esta resistencia podrían ser
aplicables para otras enfermedades neurodegenerativas, diferentes a las ataxias
espinocerebelosas.
En el ratón PCD, la muerte de las células de Purkinje en el cerebelo es evidente a partir
de P20 y, aunque no es tan severa, también existe muerte de las células mitrales del bulbo
olfativo a partir de P70. Por otro lado, estudios previos del laboratorio han demostrado en
ratones silvestres que existe un fuerte pico de expresión de Ccp1 en el cerebelo a P15-P20 y una
expresión mínima en el bulbo olfativo a P60-P80. La expresión de Ccp1 en controles coincide en
intensidad y en tiempo con la degeneración neuronal que sufre el ratón PCD. Parece pues que
en el ratón silvestre, el nivel de expresión de Ccp1 en un tejido o en una región encefálica es
determinante para alcanzar la homeostasis de estos: a mayor expresión de Ccp1, mayor parece
la dependencia para alcanzar la homeostasis en caso de falta de Ccp1. Por ello, es posible que
parte de la menor vulnerabilidad del lóbulo X a la degeneración neuronal en el ratón PCD sea
debida a una menor dependencia a la expresión de Ccp1.
Por otro lado, se ha comprobado que la falta de Ccp1 en otros tejidos del encéfalo no es
tan dañina como en el cerebelo, esto es debido a que existe una mayor expresión de otras
proteínas de la misma familia de Ccp1, como Ccp6. De hecho, una inhibición simultánea de la
expresión de Ccp1 y Ccp6 causa daños más generalizados en todo el encéfalo que los que sufre
el ratón PCD. Por otro lado, existen experimentos que demuestran que el déficit de TTLL1, la
proteína con la función inversa a la de CCP1, anula los efectos neurodegenerativos de la
mutación pcd.
Por último, se ha comprobado en otros modelos animales que HSP25 es una proteína
con demostrados efectos neuroprotectores en el lóbulo X del cerebelo. Además de su actividad
como chaperona, su estado de fosforilación también parece ser clave a la hora de detener los
procesos apoptóticos. De hecho, estudios previos han mostrado el efecto neuroprotector de
HSP25-P y de la quinasa que la produce, PKC-δ.
Por lo tanto, la hipótesis de la presente Tesis Doctoral es que “el lóbulo X del cerebelo
es menos vulnerable a la mutación pcd y, además, presenta un fenotipo celular neuroprotector;
por ello es una región resistente a la degeneración neuronal”.
En función a la hipótesis planteada se desglosarán los siguientes objetivos generales y
específicos:
1. Analizar los patrones normales de expresión de Ccp1 en el lóbulo X y el resto de los
lóbulos cerebelosos.
a. Estudiar la expresión génica de Ccp1 en animales sin la mutación para conocer
su patrón normal.
2. Analizar los patrones de expresión normales y patológicos de Ccp4, Ccp6 y Ttll1 en el
lóbulo X y el resto de los lóbulos cerebelosos.
a. Comprobar la expresión génica de Ccp4, Ccp6 y Ttll1 en ratones control y PCD
para conocer su expresión normal y patológica.
b. Examinar CCP1, CCP4, CCP6 y TTLL1 a nivel proteico en el mismo tejido.
3. Analizar la expresión de factores neuroprotectores en el lóbulo X de los ratones PCD.
a. Conocer la expresión de HSP25 en el lóbulo X de ratones silvestres y PCD.
b. Examinar la expresión de HSP25-P en el lóbulo X de ratones silvestres y PCD.
c. Analizar la expresión de PKC-δ en el lóbulo X de ratones silvestres y PCD.
URI
DOI
10.14201/gredos.150779
Colecciones