Resumen de tesis. Improving the efficacy of daratumumab in multiple myeloma: assessment of a new therapeutic combination and characterization of resistance mechanisms

Abstract

[ES]La introducción de enfoques inmunoterapéuticos en el arsenal terapéutico del MM ha mejorado notablemente la tasa y profundidad de respuesta, así como la supervivencia de los pacientes. De hecho, entre los diferentes tratamientos inmunoterapéuticos, el anticuerpo monoclonal daratumumab ha demostrado eficacia tanto en monoterapia como en terapias combinadas. En el caso de los anticuerpos monoclonales, la expresión de sus dianas específicas por parte de las células tumorales, las propiedades inmunogénicas de estas células y el estado inmunitario de los pacientes influyen en la eficacia de estos tratamientos. Por tanto, los fármacos capaces de favorecer alguno o todos estos aspectos son potencialmente buenos candidatos para ser combinados con anticuerpos monoclonales. A pesar de los buenos resultados obtenidos con los tratamientos de inmunoterapia en general, y con los anticuerpos monoclonales en particular, el MM sigue considerándose una enfermedad incurable en la gran mayoría de los casos, debido, entre otros, a la presencia de resistencia (primaria o adquirida) a los fármacos disponibles. Sin embargo, los mecanismos implicados en la adquisición de resistencia a los anticuerpos monoclonales aún no se conocen bien. Por tanto, el estudio de estos mecanismos y la búsqueda de estrategias encaminadas a superarlos, constituye un campo de investigación clave en el escenario terapéutico actual. Teniendo esto en cuenta, los objetivos específicos propuestos fueron: OBJETIVO 1: Analizar el posible papel de tinostamustina, un inhibidor de histona desacetilasa alquilante, en la mejora del efecto antimieloma de daratumumab. 1.1. Evaluar el efecto de tinostamustina sobre la expresión de membrana de CD38 en líneas celulares de MM y en células primarias de pacientes con MM. 1.2. Explorar si el tratamiento de las células de mieloma con tinostamustina aumenta la inmunogenicidad de estas células a través del análisis de moléculas de superficie relacionadas con el sistema inmunitario, como los ligandos de los receptores de células NK. 1.3. Determinar si tinostamustina potencia el efecto antimieloma de daratumumab a través de sus diferentes mecanismos de acción mediante experimentos in vitro y ex vivo. 1.4. Evaluar la eficacia de la doble combinación de tinostamustina y daratumumab en modelos in vivo. OBJETIVO 2: Identificar las causas moleculares de la resistencia adquirida a daratumumab y explorar nuevas estrategias para revertirla. 2.1. Generar un modelo in vitro de resistencia adquirida a la CDC mediada por daratumumab y caracterizar su inmunofenotipo y perfil de sensibilidad a los mecanismos de acción adicionales de daratumumab. 2.2. Analizar los mecanismos implicados en la desregulación de CD38, diana de daratumumab, utilizando el modelo de resistencia generado. 2.3. Identificar los genes implicados en la resistencia adquirida a la CDC mediada por daratumumab y evaluar su implicación funcional. 2.4. Establecer nuevos modelos in vitro de sensibilidad a CDC mediada por daratumumab.