Resumen de tesis. Regulación de la autofagia celular por miembros de la familia BCL-2 en células apoptóticas

Abstract

[ES] La autofagia se trata de un mecanismo, conservado evolutivamente en eucariotas (de levaduras a humanos), de adaptación a condiciones microambientales adversas. Principalmente se le conoce como respuesta al estrés celular dependiente de un suministro limitado de nutrientes. De hecho, el término autofagia se deriva de las raíces griegas "Auto" (uno mismo) y "phagy" (comer). Este fenómeno de "auto-digestión" se encarga de degradar proteínas, carbohidratos y lípidos para compensar las necesidades energéticas en condiciones de ayuno, manteniendo así la función y la supervivencia celular de manera individual al tiempo que preserva la homeostasis del organismo. En la mayoría de las células, la autofagia también ocurre en condiciones fisiológicas a niveles basales, como vía catabólica de degradación y reciclaje, eliminando agregados de proteínas y orgánulos dañados. Además, también interviene en la diferenciación celular, en la remodelación tisular y ha sido clasificada como muerte celular de tipo 2. Aunque la autofagia es una estrategia de supervivencia celular, la muerte celular autofágica se desencadena bajo condiciones irreversibles de estrés celular, en las cuales la respuesta autofágica es exacerbada e insuficiente para recobrar el escenario inicial. Es decir, en algunas circunstancias, las proteínas de la maquinaria autofágica pueden promover la eliminación celular a través de una "auto-digestión" excesiva (la llamada muerte celular autofágica o muerte celular de tipo 2) o inducir la activación de otras vías de muerte celular como la apoptosis. Aunque inicialmente se consideraba un fenómeno íntegramente no selectivo, en la actualidad se han descrito diversas formas de autofagia específicas de cargo. Dichos cargos poseen señales específicas (por ejemplo, marcas de ubiquitinación), que son reconocidas por receptores autofágicos. Las señales de degradación y las moléculas que actúan en los casos de autofagia selectiva son específicas para cada proceso en particular. Dado que la autofagia desempeña un papel fundamental en distintos procesos fisiológicos como la inmunidad innata y adquirida, la supresión de tumores, el envejecimiento y la muerte celular, no es sorprendente que la disfunción autofágica esté asociada con una amplia variedad de procesos patológicos entre los que se encuentran enfermedades metabólicas, trastornos neurodegenerativos, enfermedades infecciosas y cáncer. Se considera que la regulación positiva de la autofagia puede ser beneficiosa para el tratamiento de dichas patologías. Por esta razón, se están desarrollando diferentes aproximaciones farmacológicas que permitan modular este proceso. Del mismo modo, la inhibición de la autofagia como estrategia para el tratamiento del cáncer también está siendo ampliamente estudiada. En concreto, el uso de inhibidores de la formación de fagosomas (véase apartado 6. Maquinaria autofágica en Introducción) han resultado efectivos en estudios preclínicos para sensibilizar a las células tumorales al efecto de fármacos quimioterapéuticos.