Mecanismos moleculares de regulación alostérica de la enzima IMP deshidrogenasa

Abstract

[ES] La tesis de la que trata este resumen es un compendio de publicaciones. En relación al primer artículo, varias observaciones realizadas en el laboratorio llevaron a plantear la hipótesis de que, en condiciones de crowding macromolecular, las IMPDHs humanas ensamblan in vitro formando estructuras micrométricas semejantes a los cytoophidia. En el artículo, se propuso validar esta hipótesis y caracterizar la dinámica de ensamblaje de cytoophidia en relación con la inhibición alostérica por nucleótidos de guanina. Respecto al segundo artículo del compendio, los dinucleósidos polifosfatos son moléculas ubicuas en las que dos nucleósidos están unidos por una cadena de dos a siete fosfatos. Se ha descrito que el dinucleósido polifosfato Ap4A puede unirse a las IMPDHs bacterianas, ejerciendo un efecto semejante al del ATP [37 y 38]. Un análisis detallado de la estructura de la IMPDH unida a GDP, permitió plantear la hipótesis de que los dinucleósidos polifosfatos podrían unirse de manera simultánea a los dos sitios canónicos de los dominios Bateman. Por ello, en este trabajo se propuso corroborar esta hipótesis y evaluar si los dinucleósidos polifosfatos podrían tener efecto sobre el interruptor conformacional que controla la actividad catalítica de las IMPDHs. Finalmente, la elevada conservación del dominio Bateman y sus sitios canónicos de unión de nucleótidos en las IMPDHs procariotas llevó a plantear la hipótesis de que, muy probablemente, estas enzimas también se controlan de manera alostérica por nucleótidos de purina. En el tercer artículo se propuso analizar los mecanismos de regulación alostérica de la IMPDH de organismos procariotas, así como caracterizarlos desde un punto de vista estructural y funcional.