Resumen de tesis. Alteraciones metabólicas y conductuales tras la deleción en astrocitos de carnitina palmitoiltransferasa-1A (CPT1A) en ratón

Abstract

[ES] El cerebro es el órgano con mayor demanda energética, siendo su principal fuente energética la glucosa. No obstante, existen otras fuentes alternativas de combustible, como los ácidos grasos que tradicionalmente se asume su uso en situaciones con disponibilidad limitada de glucosa, como el ayuno o el ejercicio prolongado. Sin embargo, el metabolismo de los ácidos grasos se ha explorado muy poco aún. Recientemente se ha sugerido que los astrocitos son capaces de metabolizar ácidos grasos. Con lo que, hemos establecido como objetivo principal de esta tesis doctoral, dilucidar la función del metabolismo de los ácidos grasos en los astrocitos y su impacto en la biología neuronal en condiciones fisiológicas, y así, aclarar la importancia de estos sustratos energéticos para el metabolismo cerebral. Para abordar este estudio, se utilizó un ratón con la carnitina palmitiltransferasa 1A (CPT1A) floxeada, proteína esencial en el transporte de ácidos grasos a la mitocondria, y principal reguladora de la β-oxidación. Esta se eliminó específicamente en astrocitos y se utilizó como modelo in vitro e in vivo. La reducción de CPT1A resultó en un remodelado de la cadena respiratoria, en la que se promovió la formación de supercomplejos. Esto ocasionó una mejora energética y disminución de los radicales libres. Cambios que implicaron un remodelado metabólico, con un descenso de la liberación de lactato. Sin embargo, estos cambios observados in vitro, no supusieron un efecto deletéreo en las neuronas co-cultivadas con estos astrocitos, solo se apreció un descenso en la tasa de consumo de oxígeno de las neuronas. El estudio in vivo reveló alteraciones significativas a nivel cerebral en diferentes vías metabólicas, compatibles con los defectos cognitivos observados. En concreto, la metabolómica realizada muestra un acumulo de los ácidos grasos de cadena larga, como también cambios en diferentes neurotransmisores. Por otra parte, existen cambios en la respiración mitocondrial tanto en astrocitos como en neuronas, aisladas inmunomagneticamente de ratones adultos. El análisis comportamental de los ratones CPT1A KO mostró signos compatibles con disfunción neuronal, tales como ansiedad o miedo y problemas de memoria. Por lo tanto, en esta tesis doctoral describimos que existe una remodelación metabólica producto de la adaptación a la inhibición del transportador de ácidos grasos en los astrocitos. Esto ocasiona cambios bioenergéticos en las neuronas, con un importante impacto en el comportamiento del ratón. Que demuestra el importante papel de los ácidos grasos en el cerebro.