Resumen de tesis. Obtención de compuestos heterocíclicos con actividad antiinfecciosa

Abstract

[ES]En este Trabajo de Doctorado se plantea la búsqueda nuevos prototipos de fármacos, que puedan constituir una alternativa para el tratamiento de las infecciones por nematodos gastrointestinales en rumiantes, y en más en concreto en el ganado ovino. Basándose en resultados positivos de actividad del grupo de investigación con compuestos de tipo benzalftalida y ftalazinona, se planteó ampliar las variantes estructurales con nuevas modificaciones sobre los anillos aromáticos, y sobre el sustituyente del nitrógeno amídico en el caso de las ftalazinonas. Con el fin de ampliar la variación estructural se decidió obtener derivados de benzimidazol de tipo 2-fenilbenzimidazol, por lo que hubo que poner a punto los procesos de síntesis. Los resultados positivos de actividad obtenidos, condujeron al planteamiento de nuevas familias 2-(fenil/aril/hetaril)-aminometilbenzimidazol (familia II), -amidobenzimidazol (familia III) y relacionados, incluso de benzimidazolonas. Todos los compuestos obtenidos han sido purificados mediante técnicas cromatográficas y cristalización en algún caso, y caracterizados mediante propiedades física y espectroscópicas: IR, HR-MS, RMN 1H y RMN 13C, con apoyo de técnicas bidimensionales en algún caso. Además, en el caso de los benzimidazoles se realizaron estudios de docking y modelado molecular sobre la B-tubulina de Teladorsagia circumcincta. Se seleccionó un compuesto de la familia III para realizar ensayos in vivo, con el fin de determinar su toxicidad en ratones, y su eficacia en jerbos y en corderos infectados con Haemonchus contortus. Se ampliaron los estudios de bioactividad frente a otros microorganismos. Así, quince compuestos de la familia III fueron evaluados frente a otros nematodos: Trichuris muris y Heligmosomoides polygyrus. Compuestos de las diferentes familias fueron evaluados frente a protozoos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi. Además, algunos benzimidazoles fueron ensayados frente a tres líneas tumorales. HeLa, MDA-MB-231 y MCF-7, y frente a algunos virus: dengue, zika, chikungunya. [EN]In this Doctoral Thesis, the search for new drug prototypes is proposed, which may constitute an alternative for the treatment of gastrointestinal nematode infections in ruminants, and more specifically in sheep. Based on the positive results of the research group's activity with compounds benzalphthalide and phthalazinone nucleus, it was proposed to expand the structural variants with new modifications on the aromatic rings, and on the amide nitrogen substituent in the case of phthalazinones. In order to enlarge the structural variation, it was decided to obtain 2-phenylbenzimidazole derivatives of benzimidazole, so the synthesis processes had to be fine-tuned. The positive activity results obtained led to the proposal of new 2-(phenyl/aryl/hetaryl)-aminomethylbenzimidazole (family II), -amidobenzimidazole (family III) and related families, including benzimidazolones. All the compounds obtained have been purified by chromatographic techniques and crystallization in some cases, and characterized by physical and spectroscopic properties: IR, HR-MS, 1H NMR and 13C NMR, with the support of two-dimensional techniques in some cases. In addition, in the case of benzimidazoles, docking and molecular modelling studies were carried out on β-tubulin from Teladorsagia circumcincta. A compound of family III was selected for in vivo testing to determine its toxicity in mice, and its efficacy in gerbils and in lambs infected with Haemonchus contortus. Bioactivity studies against other microorganisms were extended. Thus, fifteen family III compounds were evaluated against other nematodes: Trichuris muris and Heligmosomoides polygyrus. Compounds from the different families were evaluated against protozoa: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi. In addition, some benzimidazoles were tested against three tumoral lines. HeLa, MDA-MB-231 and MCF-7, and against some viruses: dengue, zika, chikungunya.