40 years of RAS—a historic overview

Abstract

[ES]Han pasado más de cuarenta años desde el aislamiento del primer oncogén humano (HRAS), un hito crucial en la investigación del cáncer que fue posible gracias a los esfuerzos combinados de unos pocos grupos de investigación seleccionados a principios de los años ochenta. Esos descubrimientos iniciales condujeron a un salto cuantitativo en nuestra comprensión de la biología del cáncer y marcaron el inicio del campo de la oncología molecular. Las siguientes cuatro décadas de investigación de RAS han producido una enorme cantidad de nuevos conocimientos sobre la familia de pequeñas GTPasas RAS, incluido cómo regulan las vías de señalización que controlan muchos procesos fisiológicos celulares, o cómo las mutaciones oncogénicas desencadenan condiciones patológicas, incluidos síndromes del desarrollo o muchos tipos de cáncer. Sin embargo, a pesar del amplio conjunto de conocimientos básicos disponibles, todavía faltan tratamientos eficaces específicos para los cánceres provocados por RAS. Con suerte, los avances recientes que implican el descubrimiento de nuevos bolsillos en la superficie de RAS, así como el descubrimiento de pequeñas moléculas inhibitorias altamente específicas capaces de bloquear la interacción de RAS con sus efectores y/o activadores, y que pueden conducir al desarrollo de tratamientos nuevos y eficaces para el cáncer. Esta revisión pretende proporcionar una descripción histórica rápida y resumida de los principales hitos en la investigación de RAS que abarca desde el descubrimiento inicial de los oncogenes RAS virales en tumores de roedores hasta los últimos intentos de atacar los oncogenes RAS en varios cánceres humanos.

[EN]It has been over forty years since the isolation of the first human oncogene (HRAS), a crucial milestone in cancer research made possible through the combined efforts of a few selected research groups at the beginning of the 1980s. Those initial discoveries led to a quantitative leap in our understanding of cancer biology and set up the onset of the field of molecular oncology. The following four decades of RAS research have produced a huge pool of new knowledge about the RAS family of small GTPases, including how they regulate signaling pathways controlling many cellular physiological processes, or how oncogenic mutations trigger pathological conditions, including developmental syndromes or many cancer types. However, despite the extensive body of available basic knowledge, specific effective treatments for RAS-driven cancers are still lacking. Hopefully, recent advances involving the discovery of novel pockets on the RAS surface as well as highly specific small-molecule inhibitors able to block its interaction with effectors and/or activators may lead to the development of new, effective treatments for cancer. This review intends to provide a quick, summarized historical overview of the main milestones in RAS research spanning from the initial discovery of the viral RAS oncogenes in rodent tumors to the latest attempts at targeting RAS oncogenes in various human cancers.