The reversed intra- and extracellular pH in tumors as a unified strategy to chemotherapeutic delivery using targeted nanocarriers

Abstract

[ES]Los tumores sólidos son entidades complejas que comprenden una amplia variedad de neoplasias malignas con alteraciones moleculares muy diferentes. A pesar de esto, comparten un conjunto de características conocidas como “marcas distintivas del cáncer” que pueden usarse como objetivos terapéuticos comunes. Por ejemplo, todo tumor necesita cambiar su metabolismo para obtener los niveles de energía necesarios para sus altas tasas de proliferación, y estas adaptaciones conducen a alteraciones en el pH extra e intracelular. Estos cambios de pH son comunes a todos los tumores sólidos y pueden usarse como objetivos terapéuticos, bloqueando los transportadores de protones de las células e invirtiendo los cambios de pH, o como medio para administrar específicamente medicamentos contra el cáncer. En esta revisión describiremos cómo se han diseñado inhibidores del transporte de protones en asociación con nanoportadores para bloquear los cambios de pH necesarios para que las células cancerosas sobrevivan después de sus adaptaciones metabólicas. También describiremos estudios que tienen como objetivo disminuir el pH intracelular en el cáncer utilizando nanopartículas como jaulas moleculares para protones que se liberarán tras la exposición a la luz UV o IR. Finalmente, comentaremos varios estudios que han utilizado el pH extracelular en el cáncer para mejorar la internalización celular y la penetración tumoral de nanoportadores y una administración controlada de fármacos, describiendo cómo se están utilizando los nanoportadores para aumentar la estabilidad y especificidad de los fármacos.

[EN]Solid tumors are complex entities, comprising a wide variety of malignancies with very different molecular alterations. Despite this, they share a set of characteristics known as “hallmarks of cancer” that can be used as common therapeutic targets. Thus, every tumor needs to change its metabolism in order to obtain the energy levels required for its high proliferative rates, and these adaptations lead to alterations in extra- and intracellular pH. These changes in pH are common to all solid tumors, and can be used either as therapeutic targets, blocking the cell proton transporters and reversing the pH changes, or as means to specifically deliver anticancer drugs. In this review we will describe how proton transport inhibitors in association with nanocarriers have been designed to block the pH changes that are needed for cancer cells to survive after their metabolic adaptations. We will also describe studies aiming to decrease intracellular pH in cancer using nanoparticles as molecular cages for protons which will be released upon UV or IR light exposure. Finally, we will comment on several studies that have used the extracellular pH in cancer for an enhanced cell internalization and tumor penetration of nanocarriers and a controlled drug delivery, describing how nanocarriers are being used to increase drug stability and specificity.