p73 cooperates with Ras in the activation of MAP kinase signaling cascade

Abstract

[ES]El gen p73 es capaz de inducir detención del ciclo celular, apoptosis, senescencia, diferenciación y de cooperar con el oncogén Ras en la transformación celular. Ras puede considerarse como un punto central en la transducción de señales, donde convergen diversos estímulos extracelulares. La intensidad de la activación en cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) influye en la respuesta celular a Ras. A pesar del papel fundamental de p53 en la detención del crecimiento y la senescencia inducida por Ras, aún no está claro cómo la vía Ras/MEK/ERK induce la detención del crecimiento en ausencia de p53. Aquí informamos que Ras oncogénico estabiliza p73, lo que resulta en la acumulación de p73 y la mejora de su actividad. p73, a su vez, induce una activación sostenida de la cascada MAP quinasa de manera sinérgica con Ras oncogénico. También encontramos que la inhibición de la función de p73 modifica el resultado celular de la activación de Ras, inhibiendo la diferenciación dependiente de Ras. Aquí, mostramos por primera vez que existe un bucle de señalización entre la activación de la cascada MAPK dependiente de Ras y la función p73.

[ENThe p73 gene is capable of inducing cell cycle arrest, apoptosis, senescence, differentiation and to cooperate with oncogenic Ras in cellular transformation. Ras can be considered as a branch point in signal transduction, where diverse extracellular stimuli converge. The intensity of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade activation influences the cellular response to Ras. Despite the fundamental role of p53 in Ras-induced growth arrest and senescence, it remains unclear how the Ras/MEK/ERK pathway induces growth arrest in the absence of p53. We report here that oncogenic Ras stabilizes p73 resulting in p73 accumulation and enhancement of its activity. p73, in turn, induces a sustained activation of the MAP kinase cascade synergizing with oncogenic Ras. We also found that inhibition of p73 function modifies the cellular outcome to Ras activation inhibiting Ras-dependent differentiation. Here, we show for the first time that there is a signaling loop between Ras-dependent MAPK cascade activation and p73 function.