Rasgrf2 controls noradrenergic involvement in the acute and subchronic effects of alcohol in the brain

Abstract

[ES]La microdiálisis in vivo mostró una respuesta noradrenérgica significativamente reducida y una respuesta serotoninérgica ausente en el núcleo accumbens (NAcc) y el putamen caudado (CPu) después de una exposición al alcohol en ratones Rasgrf2-/-. Un análisis de coexpresión mostró que existe una alta correlación entre la expresión del ARN del adrenoceptor Rasgrf2 y α2 en el cuerpo estriado ventral en animales sin tratamiento previo. En consecuencia, evaluamos más a fondo el papel de Rasgrf2 en la respuesta del sistema noradrenérgico a la exposición subcrónica al alcohol. Se observó una disminución en la expresión del gen del receptor adrenérgico β1 en ratones Rasgrf2+/+, pero no en Rasgrf2-/- después de la exposición al alcohol. Por el contrario, el alcohol produjo una disminución en la expresión de los genes de los receptores adrenérgicos β2 y α2 en ratones knockout pero no en ratones WT Rasgrf2. Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que las adaptaciones en el sistema noradrenérgico contribuyen a que Rasgrf2 aumente el riesgo de alcoholismo.

[EN]Rationale Alcohol addiction is a major psychiatric disease, and yet, the underlying molecular adaptations in the brain remain unclear. Recent evidence suggests a functional role for the ras-specific guanine-nucleotide releasing factor 2 (Rasgrf2) in alcoholism. Rasgrf2−/− mice consume less alcohol and show entirely absent dopamine responses to an alcohol challenge compared to wild types (WT). Objective In order to further investigate how Rasgrf2 modifies the acute and subchronic effects of alcohol in the brain, we investigated its effects on the noradrenergic and serotonergic systems. Methods We measured noradrenaline and serotonin activity in the brain by in vivo microdialysis and RNA expression by chip analysis and RT-PCR after acute and sub-chronic alcohol exposure in Rasgrf2−/− and WT mice. Results In vivo microdialysis showed a significantly reduced noradrenergic response and an absent serotonergic response in the nucleus accumbens (NAcc) and caudate putamen (CPu) after an alcohol challenge in Rasgrf2−/− mice. A co-expression analysis showed that there is a high correlation between Rasgrf2 and α2 adrenoceptor RNA expression in the ventral striatum in naïve animals. Accordingly, we further assessed the role of Rasgrf2 in the response of the noradrenergic system to subchronic alcohol exposure. A decrease in β1 adrenoceptor gene expression was seen in Rasgrf2+/+, but not Rasgrf2−/− mice following alcohol exposure. Conversely, alcohol resulted in a decrease in both β2 and α2 adrenoceptor gene expression in knockout but not WT Rasgrf2 mice. Conclusions These findings suggest that adaptations in the noradrenergic system contribute to the Rasgrf2 enhanced risk of alcoholism.