Ras in cancer and developmental diseases

Abstract

[ES]Las mutaciones somáticas de ganancia de función en los genes ras fueron las primeras alteraciones genéticas específicas identificadas en el cáncer humano hace aproximadamente tres décadas. Los estudios realizados durante el último cuarto de siglo han caracterizado a las proteínas Ras como componentes esenciales de las redes de señalización que controlan la proliferación, diferenciación o supervivencia celular. Se sabe que las mutaciones oncogénicas de los genes H-ras, N-ras o K-ras que se encuentran frecuentemente en tumores humanos desequilibran el resultado normal de esas vías de señalización, lo que conduce al desarrollo de tumores. Más recientemente se han detectado mutaciones oncogénicas en varios otros componentes anteriores o posteriores de las vías de señalización de Ras (incluidas las RTK de membrana o las quinasas citosólicas) en asociación con una variedad de cánceres. Curiosamente, las mutaciones oncogénicas de Ras y las mutaciones en otros componentes de las vías de señalización Ras/MAPK parecen ser eventos mutuamente excluyentes en la mayoría de los tumores, lo que indica que la desregulación de la señalización dependiente de Ras es el requisito esencial para la tumorigénesis. A diferencia de los tumores esporádicos, estudios separados han identificado mutaciones de la línea germinal en Ras y varios otros componentes de las vías de señalización de Ras que ocurren en asociación específica con una serie de síndromes del desarrollo familiares diferentes que frecuentemente comparten características cardiofaciocutáneas fenotípicas comunes. Finalmente, incluso sin ser una fuerza causal, la señalización defectuosa de Ras se ha citado como un factor que contribuye a muchas otras enfermedades humanas, incluida la diabetes y los trastornos inmunológicos e inflamatorios. El objetivo de esta revisión es resumir y actualizar el conocimiento actual sobre la contribución de las mutaciones de Ras y la señalización alterada de Ras al desarrollo de diversas patologías tumorales y no tumorales.

[ENSomatic, gain-of-function mutations in ras genes were the first specific genetic alterations identified in human cancer about 3 decades ago. Studies during the last quarter century have characterized the Ras proteins as essential components of signaling networks controlling cellular proliferation, differentiation, or survival. The oncogenic mutations of the H-ras, N-ras, or K-ras genes frequently found in human tumors are known to throw off balance the normal outcome of those signaling pathways, thus leading to tumor development. Oncogenic mutations in a number of other upstream or downstream components of Ras signaling pathways (including membrane RTKs or cytosolic kinases) have been detected more recently in association with a variety of cancers. Interestingly, the oncogenic Ras mutations and the mutations in other components of Ras/MAPK signaling pathways appear to be mutually exclusive events in most tumors, indicating that deregulation of Ras-dependent signaling is the essential requirement for tumorigenesis. In contrast to sporadic tumors, separate studies have identified germline mutations in Ras and various other components of Ras signaling pathways that occur in specific association with a number of different familial, developmental syndromes frequently sharing common phenotypic cardiofaciocutaneous features. Finally, even without being a causative force, defective Ras signaling has been cited as a contributing factor to many other human illnesses, including diabetes and immunological and inflammatory disorders. We aim this review at summarizing and updating current knowledge on the contribution of Ras mutations and altered Ras signaling to development of various tumoral and nontumoral pathologies.