Rasgrf2 controls dopaminergic adaptations to alcohol in mice

Abstract

[ES]El abuso de alcohol provoca graves problemas de salud sin que exista un tratamiento eficaz disponible. La evidencia reciente sugiere un papel del factor liberador de nucleótidos de guanina 2 específico de ras (RASGRF2) en el alcoholismo. Rasgrf2 es un sensor de calcio y una proteína activadora de MAPK/ERK, que se ha relacionado con la liberación de neurotransmisores y adaptaciones del receptor monoaminérgico. Los ratones knockout (KO) para Rasgrf2 no desarrollan una respuesta de dopamina en el núcleo accumbens después de una exposición al alcohol y muestran un consumo reducido de alcohol. El presente estudio tiene como objetivo caracterizar mejor el papel de Rasgrf2 en la activación dopaminérgica más allá del núcleo accumbens después del tratamiento con alcohol. Utilizando microdiálisis in vivo encontramos que el alcohol induce alteraciones en los niveles de dopamina en el cuerpo estriado dorsal entre ratones de tipo salvaje (WT) y Rasgrf2 KO. No hubo diferencias en la expresión del ARNm del transportador de dopamina (DAT), el factor regulador del receptor de dopamina (DRRF) o el receptor de dopamina D2 (DRD2) en el cerebro entre ratones Rasgrf2 KO y WT. Después del tratamiento subcrónico con alcohol, la expresión del ARNm de DAT y DRRF, pero no de DRD2, difirió entre los ratones WT y Rasgrf2 KO. Las adaptaciones cerebrales se correlacionaron positivamente con los niveles de expresión esplénica. Estos datos sugieren que Rasgrf2 controla la señalización dopaminérgica y las adaptaciones al alcohol también en otras regiones del cerebro, más allá del núcleo accumbens.

[EN]Alcohol abuse leads to serious health problems with no effective treatment available. Recent evidence suggests a role for ras-specific guanine-nucleotide releasing factor 2 (RASGRF2) in alcoholism. Rasgrf2 is a calcium sensor and MAPK/ERK activating protein, which has been linked to neurotransmitter release and monoaminergic receptor adaptations. Rasgrf2 knock out (KO) mice do not develop a dopamine response in the nucleus accumbens after an alcohol challenge and show a reduced consumption of alcohol. The present study aims to further characterise the role of Rasgrf2 in dopaminergic activation beyond the nucleus accumbens following alcohol treatment. Using in vivo microdialysis we found that alcohol induces alterations in dopamine levels in the dorsal striatum between wildtype (WT) and Rasgrf2 KO mice. There was no difference in the expression of dopamine transporter (DAT), dopamine receptor regulating factor (DRRF), or dopamine D2 receptor (DRD2) mRNA in the brain between Rasgrf2 KO and WT mice. After sub-chronic alcohol treatment, DAT and DRRF, but not DRD2 mRNA expression differed between WT and Rasgrf2 KO mice. Brain adaptations were positively correlated with splenic expression levels. These data suggest that Rasgrf2 controls dopaminergic signalling and adaptations to alcohol also in other brain regions, beyond the nucleus accumbens.