La régulation de la voie MAPK et ses conséquences dans l'adénocarcinome de poumon KRAS muté

Abstract

[EN] This thesis delves into the intricate regulation of the RAS-MAPK pathway in lung adenocarcinoma, where genetic alterations drive tumor progression by upregulating MAPK activity. Nonetheless, the tumor must keep a tight balance between positive and negative regulators within this pathway as excessive signaling levels are detrimental. In this study, we present a robust transcriptional signature reflecting MAPK activity in KRAS lung adenocarcinoma patient data to demonstrate that high MAPK levels are associated with impaired tumor progression, whereas moderate MAPK activation correlates with greater malignancy and poor prognosis. Genomic analysis of these tumors revealed that DUSP4, considered a negative regulator of the pathway, exhibits complex behavior, as copy number variations differ between low and high MAPK patient groups, particularly remarking a high frequency of DUSP4 copy losses in high MAPK patients. In this manuscript we show that deletion of DUSP4 is selected in early lesions by synergizing with KRAS activation and granting an initial proliferative advantage. However, advanced tumor progression is hindered in the absence of DUSP4, as MAPK hypersignaling generates toxic effects . To further unravel MAPK modulation, this study identifies potential novel pathway regulators, including additional genes and phosphatases, that may play a potential role in mediating responses of KRAS mutant tumors. In summary, this research highlights the significance of MAPK regulation in KRAS driven lung oncogenesis, offering possible insights into patient outcomes, and postulating that MAPK activation levels are determinant for future therapeutic strategies. [FR] Cette thèse explore la régulation de la voie RAS-MAPK dans l'adénocarcinome pulmonaire, où des altérations génétiques favorisent la progression tumorale en augmentant l'activité de la MAPK. Cependant, la tumeur doit maintenir un équilibre entre les régulateurs positifs et négatifs au sein de cette voie, car des niveaux de signalisation excessifs sont toxiques. Dans cette étude, nous présentons une signature transcriptionnelle reflétant l'activité de la MAPK dans les données des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire KRAS muté, pour démontrer que des niveaux élevés de MAPK sont associés à une progression tumorale altérée, tandis qu'une activation modérée de la MAPK est corrélée à une malignité accrue et à un pronostic défavorable. L'analyse génomique de ces tumeurs a révélé que DUSP4, considéré comme un régulateur négatif de la voie, présente un comportement complexe, car les variations du nombre de copies diffèrent entre les groupes de patients à faible et à forte MAPK, avec une fréquence élevée de pertes de copies de DUSP4 chez les patients à forte MAPK. Dans ce manuscrit, nous montrons que la suppression de DUSP4 est sélectionnée dans les lésions précoces en agissant en synergie avec l'activation de KRAS et en conférant un avantage prolifératif initial. Cependant, la progression tumorale avancée est entravée en l'absence de DUSP4, car une signalisation excessive génère des effets toxiques. Pour mieux comprendre la modulation de la MAPK, cette étude identifie de potentiels nouveaux régulateurs de la voie, y compris des gènes et des phosphatases supplémentaires, qui pourraient jouer un rôle dans la médiation des réponses des tumeurs KRAS mutés. En résumé, ces travaux mettent en lumière l'importance de la régulation de la MAPK dans l'oncogenèse pulmonaire induite par KRAS, offrant des perspectives possibles sur les résultats des patients et postulant que les niveaux d'activation de la MAPK sont déterminants pour les futures stratégies thérapeutiques. [ES] Esta tesis explora la compleja regulación de la vía RAS-MAPK en el adenocarcinoma de pulmón, donde las alteraciones genéticas impulsan la progresión tumoral al aumentar la actividad de MAPK. Sin embargo, el tumor debe mantener un equilibrio preciso entre los reguladores positivos y negativos dentro de esta vía, ya que niveles excesivos de señalización son perjudiciales. En este estudio, presentamos una firma transcripcional que refleja la actividad de MAPK en datos de pacientes con adenocarcinoma de pulmón KRAS mutado para demostrar que niveles elevados de MAPK se asocian con una progresión tumoral deteriorada, mientras que una activación moderada de MAPK se correlaciona con una mayor malignidad y un mal pronóstico. El análisis genómico de estos tumores reveló que DUSP4, considerado un regulador negativo de la vía, presenta un comportamiento complejo, ya que las variaciones en el número de copias del gen (CNVs) difieren entre los grupos de pacientes con niveles bajos y altos de MAPK, destacando en particular una alta frecuencia de pérdida de copias de DUSP4 en pacientes con altos niveles de MAPK. En este manuscrito, mostramos que la eliminación de DUSP4 se selecciona en lesiones tempranas al colaborar con la activación de KRAS y proporcionar una ventaja proliferativa inicial. Sin embargo, la progresión tumoral avanzada se ve obstaculizada en ausencia de DUSP4, ya que la hiperseñalización de MAPK genera efectos tóxicos. Para profundizar en la modulación de MAPK, este estudio identifica posibles nuevos reguladores de la vía, incluyendo genes y fosfatasas adicionales, que pueden desempeñar un papel en la mediación de las respuestas de los tumores con mutación de KRAS. En resumen, esta investigación destaca la importancia de la regulación de MAPK en la oncogénesis mediada por KRAS en el pulmón, ofreciendo posibles perspectivas sobre los resultados de los pacientes y postulando que los niveles de activación de MAPK son determinantes para las futuras estrategias terapéuticas.