Estudio de la microglía en un modelo de neurogeneración selectiva: el ratón mutante Purkinje Cell Degeneration

Abstract

[ES]En la presente Tesis Doctoral se propone el uso del ratón PCD como modelo de inflamación ante una pérdida neuronal selectiva. Este animal presenta una degeneración posnatal de las células de Purkinje del cerebelo y de las células mitrales del BO debido a la ausencia de la expresión del gen Ccp1. Esta muerte neuronal produce dos contextos neuropatológicos distintos: de diferente intensidad, en ventanas temporales diferenciadas y localizados en regiones distales del encéfalo. Por tanto, el ratón PCD aúna en el mismo animal dos modelos de estudio de inflamación y, por ende, de microgliosis. Específicamente, en el cerebelo se produce una microgliosis exacerbada y rápida, mientras que en el BO se produce una microgliosis más moderada y espaciada en el tiempo. Hay que recordar que el gen Ccp1 se expresa en células inmunitarias, como las microgliales, pero el efecto aislado de su mutación resulta prácticamente desconocido. Por todo ello, se puede considerar que el ratón PCD es un excelente modelo para analizar la respuesta microglial. Por estas razones y tras la revisión bibliográfica realizada en el apartado Introducción, se propone la siguiente hipótesis: “la biología de la microglía está directamente relacionada con el daño neuronal que se produce en el ratón PCD”. Para dar respuesta a dicha hipótesis, se desarrollaron los siguientes objetivos: 1. Analizar in vitro el efecto de la expresión de Ccp1 en el estado fisiológico de la microglía sin influencia neural directa. Microglía derivada de la médula ósea. 2. Analizar in vitro el efecto de la expresión de Ccp1 en el estado fisiológico de la microglía sin influencia directa de degeneración. Microglía aislada de la corteza cerebral. 3. Analizar in vitro el efecto de la expresión de Ccp1 en el estado patológico de la microglía bajo el ambiente neurodegenerativo del PCD. Microglía aislada desde el cerebelo y desde el BO. 4. Analizar in vivo el efecto del ambiente neurodegenerativo del PCD sobre la biología de la microglía. Estudio in situ de la microglía en el cerebelo y en el BO.5. Analizar in vivo el efecto de la microglía sobre el proceso neurodegenerativo del ratón PCD. Inhibidor de microglía PLX5622 en la neurodegeneración del cerebelo del PCD.