La ARN metiltransferasa METTL1 regula la migración celular en el cáncer de próstata

Abstract

[ES]El cáncer de próstata (CaP) es uno de los principales tipos de cáncer diagnosticados en hombres a nivel mundial. Prácticamente todas las muertes por CaP se deben a metástasis, que surge en etapas avanzadas de la enfermedad y a menudo es resistente al tratamiento. En los últimos años, distintos estudios han destacado la relevancia de las modificaciones del ARN en la progresión tumoral y la respuesta a tratamiento de distintos tipos de cáncer. El CaP se caracteriza por presentar una baja carga mutacional de los tumores de próstata, por lo que las modificaciones epitranscriptómicas pueden jugar un papel fundamental en la capacidad de proliferación, la autorrenovación o la metástasis de células tumorales. Así, la manipulación del epitranscriptoma podría ser una potencial diana terapéutica para reducir el desarrollo de metástasis. La metiltransferasa de ARNts METTL1 está sobreexpresada en tumores de próstata primarios y avanzados, existiendo una correlación de la expresión con un peor pronóstico de supervivencia. Además, se encuentra especialmente desregulada en CaP avanzado metastásico. La alteración en la capacidad metastásica se validó utilizando ensayos funcionales in vitro, así como en el modelo murino con xenoinjertos y de CaP. Para la caracterización funcional del papel molecular de METTL1, se utilizaron distintas líneas de CaP con deleción, sobreexpresión y pérdida de la capacidad enzimática. En consecuencia, la ausencia de METTL1 produjo una disminución de la capacidad migratoria y de invasión, así como una reducción de la formación y desarrollo de metástasis tanto en modelos murinos de xenoinjertos como de CaP. Como resultado, la deleción de METTL1 dio lugar a un fenotipo menos agresivo de CaP. METTL1, además de metilar los ARNts citosólicos en el nucleolo, también se localiza parcialmente en la mitocondria, donde metila los ARNts mitocondriales. Como resultado de su depleción, las células presentan una alteración en la síntesis de proteínas de la cadena de transporte electrónico, tanto de origen nuclear como mitocondrial. Esto conduce al deterioro de la capacidad de las mitocondrias de producir ATP a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), acompañado con un incremento de ROS. La reducción de la síntesis de proteínas mitocondriales con antibióticos reduce la capacidad invasiva de las células de CaP. Además, la deleción de METTL1 afecta a la morfología y distribución mitocondrial en las células. En tumores humanos, el incremento de la expresión de METTL1 en el frente tumoral invasivo se correlaciona con un incremento de la actividad OXHPOS que genera una región bioenergéticamente más activa. En conjunto, los hallazgos generados durante el desarrollo de esta tesis demuestran que METTL1 regula la capacidad de las células tumorales para activar vías moleculares que incrementen la capacidad metastásica. El objetivo de esta tesis es descifrar el epitranscriptoma del CaP con el fin último de identificar modificadores epitranscriptómicos reguladores de la capacidad metastásica los tumores de próstata. El potencial terapéutico de METTL1 precisa de un análisis más detallado