El papel de Arid5b y el microbioma en la predisposición genética a la leucemia linfoblástica aguda de células B

Abstract

[ES] La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más común. A pesar de una alta tasa de cura, la recaída y los efectos secundarios derivados del tratamiento, hacen fundamental la investigación sobre el origen de esta enfermedad. El papel de la predisposición genética en el inicio de la enfermedad se ha demostrado en trabajos previos. Estos han definido, por una parte, síndromes de predisposición a la leucemia caracterizados por mutaciones en factores de transcripción esenciales para el desarrollo B, como PAX5, en varios miembros de familias independientes. Por otro lado, polimorfismos de nucleótido único, identificados en estudios de asociación del genoma completo, se han relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar LLA-B. Una de las regiones asociadas de forma más robusta implica variantes del gen ARID5B, que parecen reducir la expresión de este regulador epigenético y alterar la diferenciación de células B. El primer objetivo de este trabajo fue investigar si las variantes de baja penetrancia podrían representar un factor de susceptibilidad a LLA-B. Se generó para esto un modelo de ratón con pérdida heterocigota de Arid5b en el compartimento hematopoyético y se expuso a varios tipos de estrés inmune. Ningún animal desarrolló leucemia bajo condiciones de exposición a infección o deleción del microbioma intestinal mediante el tratamiento con antibióticos. Sin embargo, el compartimento de células B precursoras en médula ósea se encontraba reducido y el porcentaje de células B maduras en sangre periférica, aumentado. Cabe destacar que la variante de baja penetrancia modelada en los ratones Arid5b+/- era suficiente para establecer un microbioma intestinal específico. La capacidad para diferenciar entre este nuevo modelo y ratones WT, debido a un patrón diferencial de la composición de la microbiota, destaca el gran impacto de la genética en el microbioma intestinal. Esto nos lleva a la segunda parte de este proyecto, que explora la posibilidad de modificar un microbioma intestinal genéticamente impuesto en un modelo bien caracterizado de predisposición a LLA-B, los ratones Pax5+/-. El estudio de esta hipótesis empleó dos agentes prebióticos, un extracto de espirulina rico en ficocianina (PRSE) y su combinación con un extracto micelial (PRSE-PFME). Este último logró aumentar la riqueza y diversidad del microbioma intestinal de animales Pax5+/- de forma específica, probablemente promoviendo taxones responsables del cambio en la composición. Esto confirma la posibilidad de modular el microbioma intestinal impuesto en la predisposición a LLA-B gracias a agentes prebióticos. Con este hallazgo se sugiere una nueva aproximación profiláctica mediante la mejora de la disbiosis y la salud intestinal dentro de la conocida ventana de oportunidad de prevención de la leucemia. [EN] Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. Despite a high cure rate, relapse and therapy-related side effects make the research into the origins of this disease a matter of great importance. Accumulating evidence supports the role of inherited genetics in the onset of ALL. Leukemia predisposing syndromes with mutations in essential B cell development transcription factors such as PAX5 have been described in various members of independent families. Additionally, single nucleotide polymorphisms identified through Genome-Wide Association Studies have been associated with an increased risk of ALL. One of the strongest correlations involves genetic variants in ARID5B gene, which appear to reduce the expression of this epigenetic regulator and disrupt B cell differentiation. The first objective of this work was to investigate whether these low-penetrance variants could represent a susceptibility factor for B-ALL. A new mouse model with a heterozygous loss of Arid5b in the hematopoietic compartment was generated and exposed to different immune stress conditions. None of the animals developed leukemia under exposure to common infections or microbiome depletion by antibiotic treatment. Even so, the precursor B cell compartment in the bone marrow showed a reduced percentage, while mature B cells in peripheral blood were elevated. Notably, the low-penetrance variant modeled in the Arid5b+/- mouse was enough to establish a distinct gut microbiome. The ability to differentiate between this model and WT mice, due to a differential gut microbiota composition pattern, highlights the impact of genetics on the gut microbiome. This brings us to the second part of this project, which explores the possibility of modifying a genetically imposed gut microbiome in a well-characterized B-ALL predisposed mouse model, Pax5+/- mice. To study this hypothesis, two different prebiotic agents were used: a phycocyanin rich spirulina extract (PRSE) and a combination of this with a mycelial extract (PRSE-PFME). The latter was able to increase richness and diversity in a specific way in Pax5+/- genetically predisposed mice, likely via the promotion of several taxa which could be responsible for changes in gut microbiome composition. This demonstrated the ability to modulate the specific gut microbiome in a B-ALL susceptibility context using prebiotic agents. These findings suggest a potential new prophylactic approach to leukemia by addressing dysbiosis and improving gut health within the known prevention opportunity window.